Подавление аутоиммунного ответа может защитить от нейродегенераций

Стивен Хокинг был неизлечимо болен боковым амиотрофическим склерозом (БАС). Страшная болезнь приковала его к инвалидной коляске уже к 30 годам. На сегодняшний день лечения для подобных заболеваний не существует.

Подавление аутоиммунного ответа может защитить от нейродегенераций

Но возможно ли все-таки продлить жизнь человеку или даже вылечить его при подобных смертельных заболеваниях, ведущих к смерти нейронов? Ответить на этот вопрос попытались ученые из Стэнфорда, опубликовавшие свое исследование в журнале Nature.

Мутация в гене C9orf72 – наиболее частая причина развития двух нейродегенеративных заболеваний: бокового амиотрофического склероза (БАС) и лобно-височной деменции (ЛВД). Зачастую на фоне этих заболеваний у больных происходит развитие осложнений, которые связаны с работой нашей иммунной системы.

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — это страшное нейродегенеративное заболевание, во время которого гибнут мотонейроны (в ЦНС, спинном мозге), управляющие нашей мускулатурой. В итоге человек теряет возможность совершать произвольные движения мышцами, что ведет к утрате способности управлять своим телом. Причины болезни неизвестны, однако считается, что в ее развитии участвуют генетические механизмы, а также факторы окружающей среды (курение, травмы головы и т.д.).

Лобно-височная деменция (ЛВД) — это нейродегенеративное заболевание, при котором гибнут нейроны в лобной и височной долях мозга. Так как эти доли вовлечены в процессы контроля поведения, планирования, выполнения целенаправленных действий, эмпатии, логического мышлении, то все эти функции ослабляются при заболевании. Причины этого заболевания также неизвестны, но есть основания полагать, что поскольку зачастую недуг встречается у членов одной семьи, то оно имеет генетические основы.

Для обоих заболеваний характерно появление в цитоплазме клетки токсичных белков. Интересно то, что во всех этих токсичных белках основным компонентом становится белок C9orf72. В гене, который кодирует этот белок (он также называется C9orf72), происходит мутация. Именно из-за этой мутации впоследствии будут гибнуть нейроны.

Что такое ген C9orf72?

Это последовательность нуклеотидов: Г-Г-Г-Г-Ц-Ц, где Г – это гуанин, а Ц – это цитозин. У обычного человека такая цепочка повторяется 20-30 раз. Однако, в случае мутации, такая цепочка будет повторяться до 100 раз и более.

В результате мутации в гене будет появляться токсичный белок («убийца нейронов») и в то же время уменьшится количество нормального белка C9orf72. Ученые решили исследовать, как уменьшение количества C9orf72 при БАС и ЛВД влияет на возникновение аутоиммунных осложнений (при которых организму приходится бороться с самим собой).

Эксперимент проводился в несколько этапов.На первом этапе исследователи использовали мышей. У них мутированный C9orf72 приводил к таким иммунным ответам, как увеличение селезенки и лимфатических узлов. Ученые предположили, что такой иммунный ответ возникает из-за недостатка C9orf72 в миелоидных клетках, которые считаются ответственными за врожденный иммунитет. К миелоидным клеткам относится большинство лейкоцитов (защитников нашего организма от различных инфекций и инородных частиц). Для того, чтобы подтвердить свою гипотезу, ученые полностью удалили у мышей C9orf72 из миелоидных клеток.

На втором этапе исследователи измеряли уровень РНК в миелоидных клетках. Оказалось, что в них содержится значительно большее количество транспортных РНК, кодирующих интерферон бета-1a. Это белок, который применяется в виде инъекций для лечения рассеянного склероза. Он производится организмом для того, что изменять иммунную систему в ответ на угрозу инфекции. Таким образом, мутация в C9orf72 привела к увеличению количества интерферона бета-1a.

На третьем этапе ученые взяли два типа иммунных клеток (обычные и мутировавшие) и стимулировали их активаторами интерферонового ответа. Это вещества, которые используются специально для того, чтобы спровоцировать высвобождение интерферона организма, что часто приводит к таким психопатическим нарушениям как депрессия.

Практически все молекулы таких клеток давали одинаковый ответ на активатор. Но одна молекула продемонстрировала чрезмерную реакцию в мутировавших клетках и вызвала образование циклической GAMP. Эта молекула, в свою очередь, приводит к активации первой линии защиты нашего иммунитета от вирусных инфекций – так называемого «сигнального пути STING» (стимулятор генов интерферона). Белок STING, который в будущем может стать основой лечения раковых заболеваний, выделялся в избыточном количестве.

Таким образом, уменьшение уровня C9orf72 приводит к увеличению концентрации STING. Это легко объясняется, ведь у здорового человека STING разрушается, его уровень не превышает определенного порога. Регулирование этого разрушения – одна из функций белка C9orf72. Мутированный белок C9orf72 приводит как к замедлению такого разрушения, так и к появлению токсичных белков.

Подавление аутоиммунного ответа может защитить от нейродегенераций

Успокоить иммунитет

Что же все это означает? Попробуем перевернуть ситуацию. Если мы сможем повлиять на активность STING – уменьшить ее, – тогда мы сможем устранить и другие дефекты, связанные с мутацией гена C9orf72: аутоиммунные осложнения при ЛВД и БАС. Ученые попробовали сделать это химически и генетически (с помощью препарата и выключая ген, ответственный за выработку белка STING) и получили обнадеживающий результат. У мыши с мутированным C9orf72 был восстановлен уровень интерферона-бета-1а и уменьшился размер селезенки. Таким образом, если воздействовать на белок STING, то появляется возможность лечения аутоиммунных заболеваний.

Но мы же с вами понимаем, что мышь – это не человек. Данные подобных исследований должны быть опробованы на людях. Поэтому на четвертом этапе исследования ученые уменьшили активность белка STING у больных БАС. Как и у мышей, у больных наблюдалась мутация C9orf72, из-за чего увеличилась активность интерферона-бета-1а. Исследователи смогли показать, что эту активность можно частично ослабить с помощью ингибиторов STING.

Таким образом, ученые продемонстрировали, что есть способ предотвратить развитие аутоиммунных осложнений у людей, имеющих БАС и ЛВД. Вполне возможно, что в будущем эту технологию можно будет использовать и для лечения самих нейродегенераций, восстанавливая содержание нормального белка C9orf72. И тем самым помогая людям жить нормальной и здоровой жизнью.

Текст: Никита Отставнов

Ссылка на источник

Просмотров
Всего:
2 435 | За месяц: 690 | За неделю: 0 | За сутки: 0