Исследование американских ученых показало, что у мышей с нарушенным циркадным ритмом в дыхательных путях наблюдается увеличение экспрессии генов, ответственных за воспаление, проницаемость ткани и цитоскелет.
В частности, нарушения регуляции экспрессии генов отмечались для киназы легких цепей миозина, MAP-киназы, профилина 2, рецептора фактора роста фибробластов, интегрина бета-4 и р21-активируемой киназы. Работа опубликована в Frontiers in Immunology.
Циклические процессы циркадного ритма реализуются посредством молекулярного воздействия на часовые гены в разных органах и тканях. За счет этого циркадная система координирует множество фундаментальных процессов на клеточном, тканевом и системном уровнях, которые, в том числе, влияют на функционирование иммунной системы. Так, например, риск смерти от сепсиса выше у мышей с нарушенным циркадным ритмом.
Известно, что нарушение циркадного ритма приводит к снижению барьерной функции кишечника, что может осложниться перитонитом и сепсисом. Однако существует значительный пробел в знаниях того, может ли нарушение циркадного ритма оказывать аналогичное влияние на дисфункцию легочного барьера. Значимость такой взаимосвязи имеет важное значение для пациентов в критическом состоянии с сепсисом и острым респираторным дистресс-синдромом.
Группа ученых под руководством Сайрама Партасарати (Sairam Parthasarathy) из Аризонского университета исследовала, приводит ли циркадная дезорганизация к повышению проницаемости легких и патологической экспрессии генов. Одну группу мышей подвергали воздействию света, которое приводило к нарушению циркадного ритма.
Изменение освещенности осуществляли один раз в семь дней, когда мышей подвергали воздействию света в течение 24 часов, а затем переводили на нормальный режим, состоящий из 12-часового цикла освещения с 07:00 до 19:00 часов и 12-часового цикла затемнения с 19:00 до 07:00 часов. В конце второй и десятой недели такого режима мышам вводили липополисахарид в легкие, а исследование экспрессии генов в тканях проводили спустя 18 часов. Мыши из контрольной группы подвергались нормальному режиму освещения.
Ученые обнаружили, что в тканях воздухоносных путей и легких мышей, подвергшихся измененному режиму освещения, наблюдается значительное увеличение белка и клеток, которое, однако, пропадало к десятой неделе. Кроме того, спустя две недели измененного режима освещения у мышей наблюдалась измененная экспрессия 1151 гена — для 624 генов экспрессия повысилась, а для 527 — снизилась. Объективный анализ дифференциальной экспрессии показал, что наиболее значимо изменилась экспрессия генов, связанных с регуляцией актинового цитоскелетного пути, большинство из которых играют важную роль в эндотелиальном легочно-сосудистом барьере.
Анализ транскриптома показал, что к числу важнейших генов, чья экспрессия изменилась при нарушении циркадного ритма, относятся гены киназы легких цепей миозина, MAP-киназы, профилина 2, рецептора фактора роста фибробластов, интегрина бета-4 и р21-активируемой киназы. Часть из них участвует в сократительных процессах эндотелия сосудов, участвующих в легочном барьере, а другие ответственны за миграцию клеток и гиперреактивность дыхательных путей. В целом, в легочной ткани мышей, подвергшихся воздействию нарушенного режима освещения, наблюдалось значительное усиление острого воспалительного ответа.
Так, авторы приходят к выводу, что нарушение циркадного ритма приводит к нарушению актинового цитоскелета, важного для сохранения целостности сосудов легких. Кроме того, оно связано с повышением проницаемости легочной ткани. Хотя эти результаты еще предстоит проверить у человека, можно предполагать, что поддержание нормальной освещенности в палатах, где лежат больные с тяжелыми повреждениями легких, может выступать профилактическим воздействием их осложнений — например, сепсиса.
Автор: Слава Гоменюк