Гормоны беременности вызывают масштабные изменения практически во всем организме, в том числе меняют работу и состояние матки, которая постепенно приспосабливается к росту плода. Но вот как мозг реагирует на беременность и помогает организму адаптироваться к ней, изучено значительно хуже.
Успешная беременность зависит от слаженной работы сразу нескольких систем организма. После оплодотворения эмбрион должен прикрепиться к эндометрию — внутреннему слою матки. Затем в организме происходят многочисленные изменения: перестраиваются обмен веществ, работа иммунной системы и гормональная регуляция. Все это необходимо для нормального развития плода.
Однако случается и так, что беременность может прерваться и врачи далеко не всегда понимают почему. Примерно половина выкидышей на ранних сроках связана с хромосомными нарушениями у эмбриона. В остальных случаях установить единственную причину часто не удается.
Исследователи предположили, что часть таких процессов может быть связана не только с маткой и эмбрионом, но и с мозгом, который координирует работу организма во время вынашивания плода.
Американские нейробиологи решили посмотреть на проблему именно через мозг. Команда исследователей под руководством Нирао Шаха (Nirao Shah) из Стэнфордского университета изучила активность генов в мозге беременных мышей и нашла тип нейронов, удаление которых не давало эмбрионам закрепиться в матке.
Шах и его коллеги изучили четыре популяции нейронов, которые экспрессируют ген Esr1, кодирующий рецептор эстрогена α, а некоторые из них также — рецептор прогестерона. Речь идет о BNSTpr — главного ядра ложа терминальной полоски; MeA — медиальной миндалины; POA — преоптической области гипоталамуса и VMHvl — вентролатерального отдела вентромедиального гипоталамуса. Ранее было известно, что они участвуют в процессах, связанных с овуляцией, половым поведением и заботой о потомстве, но их роль непосредственно в поддержании беременности оставалась неясной.
Ученые использовали мышей на 14-м дне беременности — позднем этапе средней части беременности. Грызунов включали в эксперимент только когда подтверждали нормальное развитие эмбрионов.
Сначала ученые проанализировали экспрессию генов в этих популяциях нейронов, а затем использовали метод single-nucleus RNA sequencing — секвенирование РНК на уровне отдельных клеточных ядер, которое позволило определить различия между отдельными типами клеток.
Во время беременности в четырех исследованных популяциях нейронов выявили изменения активности 2788 генов. Из них 1709 были кодирующими — то есть содержали информацию для производства белков.
Самое интересное оказалось в том, что перестройка затронула разные участки мозга неодинаково. Большинство генов меняло активность лишь в определенной области или у определенной группы нейронов. Во всех четырех исследованных группах сходным образом вели себя только три гена.
Это означает, что беременность не запускает в мозге единую программу изменений. Разные группы нейронов перестраиваются по-своему — в зависимости от того, где они расположены и какую функцию выполняют. Причем экспрессия генов была настолько значительной, что некоторые типы нейронов во время беременности приобретали новый молекулярный профиль.
В преоптической области гипоталамуса исследователи выделили особый тип клеток, который обозначили как POANpy2r. Это ГАМК-ергические нейроны, экспрессирующие ген Npy2r, кодирующий рецептор нейропептида Y2. Во время беременности в этих клетках особенно сильно менялась активность генов (у 30 генов она изменилась более чем в четыре раза).
Это не означает, что беременность приводит к появлению новых нейронов. Речь идет о перестройке уже существовавших клеток. У самок, которые еще не имели потомства, этот тип нейронов тоже присутствовал, но во время беременности клетки приобретали совсем другие свойства.
После того как POANpy2r выделился по особенностям активности генов, ученые решили проверить, действительно ли эти клетки необходимы для нормального течения беременности.
Для этого они использовали генетически модифицированных мышей линии Npy2rCre. В преоптическую область гипоталамуса животным ввели вирусную конструкцию с каспазой-3 — ферментом, который вызывает гибель клеток, содержащих рецептор Npy2r. В дальнейший анализ включали только тех грызунов, у которых число таких клеток удалось сократить более чем на 70 процентов.
Две группы самок, модифицированную и контрольную, спарили с самцами, а после следили за их состоянием. Оказалось, что удаление POANpy2r-нейронов не мешало ни половому поведению, ни овуляции, ни оплодотворению. Самки нормально спаривались, происходило оплодотворение и образовывались зиготы — первые клетки будущих эмбрионов.
Дальше ученые стали отслеживать развитие эмбрионов по дням. Именно здесь обнаружилась разница между контрольными мышами и животными без POANpy2r-нейронов.
Эмбрионы развивались, но их имплантация в матку не происходила. Из-за этого беременность не переходила к устойчивой стадии и прекращалась на раннем сроке.
Иными словами, эти нейроны не отвечали за сам факт зачатия. Они, судя по эксперименту, требовались организму уже после оплодотворения — для успешного прикрепления эмбриона и дальнейшего сохранения беременности.
Исследователи изучили существующую карту активности генов в человеческом мозге и обнаружили аналогичную группу нейронов в преоптическом гипоталамусе взрослой женщины.
Это пока не доказывает, что аналогичные клетки у человека выполняют ту же функцию. Провести аналогичный эксперимент на беременных невозможно. Поэтому роль этих нейронов придется проверять другими методами.
Научная работа опубликована на сайте препринтов по биологии bioRxiv.org.
Автор: Игорь Байдов