Авторы нового исследования показали, что психоделики способствуют нейропластичности и связанным с ней эффектам благодаря их высокоаффинному связыванию с одним рецептором. При этом галлюциногенный эффект можно обходить.
Ученые из Университета Хельсинки (Финляндия) провели эксперименты на мышах и выяснили, что психоактивные наркотические вещества, такие как ЛСД и псилоцибин, могут вызывать антидепрессивные эффекты, связываясь со специфическим рецептором. Описание этого механизма открывает двери для разработки новых препаратов, которые можно будет использовать для лечения депрессии у людей, не вызывая при этом галлюцинаций. Исследование опубликовано в журнале Nature Neuroscience.
Депрессия — психическое расстройство, характеризующееся угнетенным настроением, безразличием, ангедонией, упадком сил, быстрой утомляемостью и другими симптомами — становится все более распространенной в мире и особенно часто встречается у молодых людей. Поэтому существует острая необходимость в новых, более эффективных методах ее лечения. Как показали более ранние клинические испытания, психоделики — диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД) и псилоцибин (его метаболит — псилоцин) — могут быть быстродействующими антидепрессантами с длительным терапевтическим эффектом, который столь же эффективен, как и применяемые сегодня препараты.
«До сих пор острые галлюциногенные эффекты психоделиков через активацию рецептора серотонина (5-НТ2А) ограничивали их активное клиническое использование, поскольку это требует особого медицинского наблюдения во время длительных сеансов в контролируемой клинической среде. Кроме того, существуют опасения, что психоделики могут вызывать длительное расстройство восприятия, вызванное галлюциногенами, либо необратимые случаи психоза у восприимчивых групп населения (из-за этого пациентов с биполярным расстройством или шизофренией в семейном анамнезе уже исключили из испытаний психоделических препаратов для депрессии)», — рассказали авторы новой научной работы.
Существует предположение, что галлюциногенные эффекты можно «отделить» от психоделиков, оставив лишь антидепрессантоподобные и стимулирующие нейропластичность — свойство мозга, при котором нейроны и нейронные сети могут изменяться под воздействием нового опыта. Следовательно, можно найти соединения или их комбинации, сохраняющие антидепрессивные эффекты психоделиков и лишенные галлюциногенных.
«Нейротрофический фактор головного мозга (белок, BDNF) и его TrkB (тропомиозиновый тирозинкиназный рецептор, кодируемый у человека геном Ntrk2) — центральные медиаторы нейропластичности и терапевтического действия антидепрессантов. Недавние открытия показали, что антидепрессанты, в том числе традиционные вроде флуоксетина и имипрамина, а также быстродействующий кетамин, напрямую связываются с TrkB и усиливают передачу сигналов BDNF. BDNF и TrkB также участвуют в действии психоделиков в качестве нижестоящих эффекторов активации серотонинового рецептора 5-HT2A12. <…> Мы решили изучить, может ли прямое связывание с белком TrkB опосредовать нейропластичные эффекты, лежащие в основе терапевтического потенциала», — объяснили ученые.
Эксперименты проводили на мышах в возрасте 17-19 недель и in vitro — на культуре клеток HEK293T из эмбриональных почек человека, временно экспрессирующих белок TrkB, а также клеток N2a и зрелой культуре нейронов. Среди изученных веществ — кетамина гидрохлорид, R,R-HNK, ЛСД, псилоцин, лизурид гидроген-малеат, каберголин, кетансерин и M100907. Для исследований in vitro их растворяли в диметилсульфоксиде и разбавляли в пропорции 1 к 1000, а для экспериментов in vivo, на грызунах, лекарства разводили в стерильном 0,9% физиологическом растворе и вводили внутрибрюшинно.
В результате ученые выяснили, что в нейронах ЛСД и псилоцин (метаболит псилоцибина) связываются с рецептором TrkB в 1000 раз лучше обычных антидепрессантов — флуоксетина и кетамина. Это усиливало действие нейротрофического фактора головного мозга на TrkB, что, в свою очередь, усиливало синаптическую передачу между нейронами, указывая на процесс нейропластичности.
Когда мышей подвергали стрессу, одна доза ЛСД вызывала устойчивый антидепрессантоподобный эффект: он, по словам ученых, зависел от связывания наркотического вещества с TrkB, независимо от рецепторов серотонина. Прием ЛСД также провоцировал подергивания головы у животных, что говорит о галлюциногенном эффекте. Однако эта реакция зависела от активации рецепторов серотонина, а не TrkB.
«Наши данные подтверждают, что TrkB — общая первичная мишень для антидепрессантов, и предполагают, что аллостерические модуляторы TrkB, лишенные активности серотонинового рецептора 5-HT2A, могут сохранять антидепрессивный эффект психоделиков без галлюциногенных эффектов», — подытожили исследователи.
Автор: Мария Азарова