Для того, чтобы разработать новое лекарство или вообще новый метод лечения, человеческую болезнь «переносят» в животных: если лекарство или метод помогли у них, то имеет смысл начинать испытания с людьми.
Но в некоторых случаях это бывает довольно сложно – в частности, когда речь идёт о психоневрологических заболеваниях.
Действительно, человеческий мозг и человеческий интеллект сильно отличаются от мозга прочих млекопитающих, и можно ли в принципе смоделировать, например, аутизм у мышей? Впрочем, на проблему можно взглянуть несколько по-другому: действительно, аутизм у человека проявляется иначе, просто потому, что психика у нас устроена сложнее, но конкретные молекулярно-клеточные поломки, которые нарушают развитие мозга и которые лежат в основе болезней аутистического спектра, вполне можно «внедрить» в нейроны животных. И некоторые базовые симптомы болезни, вроде асоциальности и навязчивых, повторяющихся действий, мы сможем увидеть и у мышей тоже.
Несколько лет назад Го Пин Фэн (Guoping Feng) и его лаборатория в Массачусетском технологическом институте сумели воссоздать симптомы аутизма у мышей, подавив у них ген Shank3. Белок, который в нём закодирован, играет большую роль в формировании соединений между нейронами мозга в ходе индивидуального развития.
Межнейронные соединения – синапсы – создаются при участии целого ряда белковых молекул, и Shank3 служит как бы молекулярной платформой, координирующей их работу. Если Shank3 выключен, на нейронных отростках уменьшается количество так называемых дендритных шипиков – почкообразных выростов, которые потенциально могут сформировать синапс. Грубо говоря, без этого белка у нервных клеток уменьшается число «входов», и в результате у животных в поведении можно наблюдать всё то, о чём мы только что говорили: навязчивые действия, избегание социальных контактов, повышенная тревожность. На ген Shank3 исследователи обратили внимание не просто так – он действительно часто отключён у людей с аутистическими расстройствами психики.
В новой статье, опубликованной в Nature, профессор Фэн и его коллеги пишут, что им удалось вылечить животных с аутистическими признаками. Мышей модифицировали так, чтобы у них Shank3 был неактивен с самого эмбрионального развития, однако его можно было включить с помощью специального вещества, которое просто подсыпали в еду. Когда ген включали у совсем взрослых мышей, то к ним возвращалась общительность и исчезало повторяющееся поведение, однако оставались тревожность и проблемы с координацией движений. А вот если ген включали у молодых мышей 20 дней от роду, то исчезали и тревожность, и двигательная раскоординация.
На клеточном уровне исчезновение поведенческих аномалий сопровождалось увеличением числа дендритных шипиков на нейронных отростках, то есть к нервным клеткам возвращалась способность встраиваться в разные цепочки. Как следствие, поведение становилось более пластичным – мозг был в состоянии по-разному интерпретировать информацию и по-разному решать социальные и прочие задачи.
Нельзя сказать, что такой результат был предсказуем: Shank3, напомним, влияет на формирование мозга ещё в ходе эмбрионального развития, и можно было бы ожидать, что аномалии в строении нейронных цепей у взрослых животных окажутся «вшиты» в них уже намертво, без возможности изменения. Но, как оказалось, это верно лишь отчасти: от некоторых аутистических симптомов можно избавиться и в зрелом возрасте.
Попутно удалось выяснить ещё одну важную вещь: нервные контуры, отвечающие за координацию и, скажем так, общую тревожность, окончательно складываются в раннем возрасте, и впоследствии Shank3 на них уже никак повлиять не может. Известно, что аутизм у людей характеризуется множеством симптомов, которые проявляются в разных комбинациях и в разное время; возможно, подобные исследования дадут нам ключ к тому, как заболевания аутистического спектра ведут себя в течение жизни индивидуума.
Напомним, что несколько лет назад исследователи из Лаборатории в Колд-Спринг-Харбор и Йельского университета опубликовали в журнале Neuron сразу несколько работ, в которых речь шла о сотнях случайных ненаследуемых мутаций, способных запускать аутизм; с наследуемыми генетическими дефектами, передающимися из поколения в поколение, это число будет ещё больше. Конечно, то были чисто коррелятивные, генетико-статистические работы, однако нет сомнений в том, что аутистические расстройства зависят от разных факторов, которые могут на клеточном уровне проявляться противоположным образом.
Выше мы говорили, что болезнь развивается из-за неспособности нейронов формировать синапсы, но есть также данные, что аутизм появляется, наоборот, из-за слишком большого количества синапсов, из-за слишком большого количества нейронных цепей, создающих в мозге «информационный шум». Но, так или иначе, любые предположения о причинах аутизма, о взаимовлиянии разных мутаций и т. д. можно проверить только в нейробиологических и молекулярно-генетических исследованиях, подобных тому, что мы только что описали – и, как видим, результаты таких исследований могут быть весьма и весьма обнадёживающими.
Автор: Кирилл Стасевич