Объединенный коллектив исследователей обнародовал результаты доклинических испытаний терапии двух тяжелых нейродегенеративных заболеваний — спиноцеребеллярной атаксии второго типа и бокового амиотрофического склероза.
Введение больным мышам короткой молекулы ДНК, подавляющей синтез белка атаксина-2, привело к улучшению их состояния и восстановлению моторных функций. Результаты работы опубликованы сразу в двух статьях в журнале Nature.
Спиноцеребеллярная атаксия и боковой амиотрофический склероз (БАС) — заболевания, имеющие различное происхождение но схожие проявления. В обоих случаях у больных наблюдается дегенерация нейронов и последующее нарушение моторных функций, в случае с БАС более тяжелое и приводящее к параличу. Лечения для этих заболеваний пока не существует.
Спиноцеребеллярная атаксия второго типа имеет наследственную природу и вызывается мутациями в гене ATXN2 (атаксин-2). Одним из ее проявлений на клеточном уровне является снижение возбудимости клеток Пуркинье в мозжечке, которые отвечают за точность наших движений. Мутантный ген атаксин-2 накапливает повторы триплета, кодирующего аминокислоту глутамин, что приводит к нарушению функций соответствующего белка. Авторы работы предположили, что искусственное снижение экспрессии гена ATXN2 в мозжечке должно облегчить симптомы заболевания.
Гипотеза была проверена на мышиной модели атаксии, т.е. трансгенных мышах с мутацией в атаксине-2. В мозжечок больным мышам вводили так называемые антисмысловые олигонуклеотиды — короткие цепочки химически модифицированной ДНК, комплементарные последовательности атаксина. Связывание этих молекул с матричной РНК гена должно предотвратить синтез закодированного в ней белка. Предварительно перебрав разные варианты олигонуклеотидов, ученые остановились на одном, который эффективнее всего подавлял синтез атаксина, и уже его вводили животным. Молекулы антисмысловых нуклеотидов в мозжечке попадали в клетки Пуркинье, где способствовали снижению количества мутантного атаксина. В результате нервные клетки восстановили способность к возбуждению, а моторика животных улучшилась.
Несколько лет назад группа исследователей из Стэнфорда под руководством Аарона Гитлера обнаружила связь между атаксином-2 и боковым амиотрофическим склерозом. У страдающих этим заболеванием людей практически всегда в нейронах наблюдается агрегация белка TDP-43. Ученые обнаружили, что снижение количества атаксина коррелирует со снижением количества белка TDP-43. Как именно атаксин регулирует количество TDP-43, не совсем понятно, но авторы исследования предполагают, что это связано со способностью первого индуцировать образование стрессовых гранул, в состав которых входит РНК и связанные с ней белки, в том числе и TDP-43. На мышиной модели БАС (в этом случае у животных в организме синтезировался в большом количестве человеческий вариант TDP-43) группа Гитлера проверила эффект от введения того самого олигонуклеотида, который показал обнадеживающие результаты в случае с атаксией. ДНК-терапия сработала и в этот раз — продолжительность жизни животных увеличилась на треть, и моторные функции частично восстановились.
Антисмысловые олигонуклеотиды уже одобрены в США для лечения некоторых нейродегенеративных заболеваний, в частности спинальной мышечной атрофии. Вероятно, по итогам доклинических испытаний на мышах, ДНК-терапия атаксии и БАС вступит в первую фазу испытаний на людях. Учитывая, что эти заболевания, хотя и тяжелые, но к счастью, очень редкие, испытания могли бы охватить значительную часть всех больных.
Боковой амиотрофический склероз находится в последнее время на слуху в том числе благодаря кампании icebucketchallenge. Мы уже писали о том, как фонд, запустивший эту инициативу собрал значительную сумму денег, которые были результативно потрачены на борьбу с БАС.
Автор: Дарья Спасская