Американское управление по контролю за оборотом пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) одобрило для клинической практики первое в истории лекарство, основанное на методе РНК-интерференции.
Символично, что первым заболеванием, на которое направлен препарат патисиран компании Alnylam Pharmaceuticals, одобренный FDA, стало неврологическое заболевание. Конкретно – полинейропатия, связанная с наследственным амилоидозом, вызванным накоплением транстиретина (hATTR — hereditary transthyretin-mediated amyloidosis). Правда, препарат пока одобрен только для взрослых пациентов.
Что такое hATTR? В норме белок транстиретин или TTR (раньше он назывался тироксинсвязывающий альбумин) работает молекулярным транспортом, перенося гормон щитовидной железы тироксин и витамин ретинол. Отсюда и название – транс-ти-ретин (транспорт тироксина и ретинола). Однако из-за мутации нарушается вторичная и третичная структуры белка, и в нервных клетках по всему телу образуются амилоидные бляшки, накопления белковых пакетов неправильного транстиретина. В итоге – дегенерация нервных клеток по всему организму. Очень похоже на болезнь Альцгеймера, правда?
Что же делает патисиран? Он использует открытие, за которое Эндрю Файер и Крэйг Мелло получили в 2006 году Нобелевскую премию по физиологии или медицине. А именно – явление РНК-интерференции.
Для того, чтобы понять, как это работает, нам нужно вспомнить, что все белки собираются по инструкции, которая «прописана» в ДНК. Процесс синтеза белка начинается с копирования этой инструкции на матричную РНК, которая затем выходит из ядра в клетку, связывается с рибосомой, которая уже по этой инструкции и «собирает» белок. Собственно говоря, это и называется экспрессией гена – процесс превращения информации, закодированной в «буквах» нуклеотидов в последовательность аминокислот белка. Если в инструкции есть «опечатка» – мутация, у нас получается «неправильный» белок. В случае с ТТR это может привести к амилоидозу. Значит, нам нужно подавить экспрессию мутантного гена.
Как мы помним, матричная РНК – одноцепочечная, двуцепочечная у нас – ДНК. При РНК-интерференции (которая, на самом деле, тоже «подсмотрена» в живой природе – так клетки защищаются от вирусов, заставляющих их производить «чужой» белок) используется специальная двуцепочечная «антисмысловая» РНК, которая затем режется специальным ферментом Dicer на короткие фрагменты двуцепочечных малых интерферирующих РНК (siRNA), одна половинка которой «направляет» особый комплекс RISC, который «сажает» вторую половинку на нужную нам матричную РНК, которая в итоге разрезается специальным белком Argonaute. Как результат – экспрессии гена не происходит, мутантный белок не синтезируется.
Препарат, одобренный FDA содержит в себе уже готовые мини-молекулы siRNA против матричной РНК мутантного транстиретина. Как сообщается, побочные эффекты от препарата не были связаны с самим препаратом, а только с методом его введения (укол в вену). Поэтому-то и одобрение получилось достаточно быстрым и не таким драматическим, как одобрение CAR-T-терапии, где понадобилось присутствие юной пациентки, исцеленной от рака.
«Наше одобрение [патиссирана] стало частью более широкой волны достижений, которые позволяют нам лечить болезнь, фактически нацеливаясь на первопричину, позволяя нам остановить или обратить вспять состояние, а не только замедлять его прогрессирование или лечить его симптомы. В сегодняшнем случае последствия заболевания вызывают дегенерацию нервов, которая может проявляться болью, слабостью и потерей подвижности, — говорит чиновник FDA, доктор Скотт Готлиб. — Новые технологии, такие как ингибиторы РНК, которые изменяют генетические факторы болезни, имеют большой потенциал для преобразования медицины. Поэтому теперь мы можем лучше противостоять мучительным болезням и даже излечивать их. Мы стремимся продвигать научные принципы, которые позволяют эффективно разрабатывать и пересматривать безопасные, эффективные и новаторские методы лечения, которые могут изменить жизнь пациентов».
Текст: Алексей Паевский