Эксифон — старый препарат от деменции помогает исправлять окислительные мутации в стареющем мозге.
В клеточной ДНК постоянно появляются дефекты. Причины могут быть разные, зависящие от конкретного вида клетки, но одна из самых обычных – ошибки ферментов, которые копируют ДНК перед клеточным делением. Другая распространённая причина дефектов – агрессивные молекулы-окислители, которые образуются как побочный продукт обычных биохимических процессов в клетке. Специальные ремонтные (или ДНК-репарирующие) системы своевременно исправляют мутации, но чем клетки старше, тем мутаций в ней становится больше, в том числе и потому, что ДНК-репарирующие системы начинают работать всё хуже.
Несколько лет назад исследователи из Массачусетского технологического института обнаружили, что клеткам нервной системы для ремонта ДНК нужен белок HDAC1. Белки HDAC – это ферменты гистондеацетилазы; они химически модифицируют другие белки, гистоны, которые служат упаковщиками для ДНК. В зависимости от тех или иных модификаций (или их отсутствия) гистоны упаковывают ДНК плотно или слабо. С плотноупакованной ДНК нельзя считывать генетическую информацию, так что ферменты HDAC таким образом регулируют активность генов.
Но ферментов HDAC существует много, и, по крайней мере, некоторые из них выполняют несколько разных функций. В новой статье в Nature Communications исследователи описывают, что происходит с мышами, у которых отключали ген HDAC1 в клетках мозга. Поначалу с мышами ничего особенного не происходило, но чем старше они становились, тем хуже они ориентировались на местности и тем хуже у них работала память – по сравнению с обычными мышами, у которых ген HDAC1 работал. Нейроны мышей с отключённым HDAC1 становились менее пластичными, то есть они не могли регулировать силу межнейронных соединений-синапсов, а ведь известно, что когнитивные функции зависят в первую очередь от способности нервных клеток формировать синапсы, усиливать их, ослаблять и разрывать.
В дальнейшем выяснилось, что без фермента HDAC1 в клеточной ДНК появляется много окисленного гуанина – одного из четырёх азотистых оснований, которые служат буквами генетического кода. Повреждённый гуанин может исправить фермент под названием OGG1, но чтобы активировать OGG1, нужен HDAC1. Если HDAC1 не работает, то не работает и OGG1, и в ДНК накапливаются ошибки. Авторы работы отмечают, что некоторые гены особенно чувствительны к такого рода повреждениям, и среди них есть гены, кодирующие белки ионных каналов. Работа синапсов очень сильно зависит как раз от ионных каналов, так что понятно, почему при неработающем HDAC1 синапсы теряли пластичность.
Известно, что тот окисленный гуанин, который накапливается в ДНК при отключённых HDAC1 и OGG1, сопутствует болезни Альцгеймера. То есть можно сказать, что фермент HDAC1 помогает чинить ДНК в пожилом мозге, и что без HDAC1 когнитивные функции ухудшатся, либо из-за утраты нейронами пластичности, либо из-за сопутствующей болезни Альцгеймера. Возможно, проблемы с памятью, ориентацией и пр., которые возникают с возрастом, появляются в том числе и потому, что в старых клетках перестаёт работать HDAC1.
Однако исследователи сумели найти вещество, которое может скомпенсировать недостачу HDAC1 и защитить мозг. Это вещество – эксифон, которым в 80-е годы пробовали лечить деменцию, но от которого впоследствии отказались, так как эксифон у некоторых пациентов очень плохо влиял на печень.
Оказалось, что он активирует фермент HDAC1, так что даже если его ген работает плохо и молекул фермента в клетке мало, то имеющийся HDAC1 можно простимулировать эксифоном, чтобы ликвидировать окислительные повреждения в ДНК. Мыши, у которых ген HDAC1 работал плохо, но которым давали этот старый препарат от деменции, сохраняли память и другие когнитивные функции. Возможно, для эксифона удастся подобрать какую-то новую схему лечения, или же модифицировать его так, чтобы он помогал защитить нейронную ДНК от повреждений, не вредя при этом другим органам.
Автор: Кирилл Стасевич