Противопаркинсонический препарат ропинирол испытан при боковом амиотрофическом склерозе в рамках исследования 1/2а фазы. Прием ропинирола в течение 24 недель повысил физическую активность пациентов в сравнении с плацебо, но не замедлил прогрессирование болезни.
Исследование действия ропинирола in vitro показало, что его действие основано на подавлении синтеза холестерина и снижении окислительного стресса в нейронах. В испытании, результаты которого опубликованы в журнале Cell Stem Cell, участвовало 20 пациентов.
В основе бокового амиотрофического склероза (БАС) лежит дегенерация нейронов, управляющих движением и расположенных в головном и спинном мозге. Большинство случаев БАС приходится на ненаследуемую (спорадическую) форму. Ее патогенез не до конца расшифрован, но ключевую роль в нем занимает окислительный стресс. Лекарства для лечения БАС действуют именно через снижение свободнорадикального повреждения нейронов (о связи окислительного стресса, БАС, и о том, какие направления существуют в лечении заболевания, читайте в материале «Ключ от гробницы»).
Японские неврологи и физиологи во главе с Хидеюки Окано (Hideyuki Okano) из университета Кейо в Токио попытались ускорить создание лекарственных средств, замедляющих гибель мотонейронов. Вместо того, чтобы разрабатывать новые лекарства, они взяли 1232 соединения, одобренных к применению у людей, и посмотрели, как те влияют in vitro на выживаемость мотонейронов, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток пациентов со спорадической формой БАС.
Исследование, опубликованное в 2018 году, показало, что ропинирол, агонист D2-, D3- и D4-подтипов дофаминовых рецепторов, применяемый при болезни Паркинсона и синдроме беспокойных ног, улучшает выживаемость мотонейронов (впрочем, это уже было известно в контексте болезни Паркинсона). Теперь же японские исследователи зарегистрировали и начали одноцентровое рандомизированное двойное слепое исследование на людях.
В исследование 1/2а фазы было включено 20 пациентов со спорадической формой БАС. Перед началом испытания у всех пациентов взяли образцы крови и получили индуцированные плюрипотентные стволовые клетки — из них потом получили мотонейроны, на которых проверяли действие ропинирола in vitro. 13 пациентов принимали ропинирол в таблетках в дозе до 16 миллиграмм в сутки в течение 24 недель, остальные получили плацебо. По окончании первого этапа все пациенты, оставшиеся в исследовании, принимали ропинирол еще в течение 24 недель. Исследователи следили за физической активностью пациентов при помощи акселерометров, регулярно оценивали их неврологический статус и анализировали уровень соединений-маркеров БАС в спинномозговой жидкости.
В общей сложности до конца исследования добрались лишь восемь человек: семеро из основной группы и один — из группы плацебо. Большинство выбыло из-за нерегулярного приема лекарства, заболевания ковидом в период наблюдения или из-за серьезного прогрессирования БАС, а один пациент из группы плацебо умер от сердечно-сосудистого заболеванияю. В группе ропинирола в сравнении с плацебо чаще возникала сонливость и запоры, характерные для лекарства, но серьезных нежелательных явлений выявлено не было.
Несмотря на лечение, болезнь неуклонно прогрессировала в обеих группах: результат пациентов по шкале ALSFRS-R ухудшался в среднем на 1,042 балла в месяц в группе ропинирола (95-процентный доверительный интервал 0,249— 1,835) и на 1,254 балла в месяц в группе плацебо (95-процентный доверительный интервал 0,165–2,344), без статистически значимых различий между группами. К концу 24-й недели наблюдения пациенты из основной группы были физически активнее, чем из группы плацебо — в среднем на 317,5 метаболических эквивалентов в месяц (95-процентный доверительный интервал 66,3–568,7).
Далее ученые решили посмотреть, совпадает ли динамика клинического состояния с действием ропинирола на культуру мотонейронов, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток от пациентов с БАС. Культивация клеток в среде с ропиниролом замедлила укорочение отростков нейронов и снизило высвобождение лактатдегидрогеназы из них (эти изменения характерны для нейродегенерации при БАС). Пациенты, чьи нейроны в культуре хуже реагировали на «лечение», демонстрировали худшие результаты в рамках клинического наблюдения (впрочем, различия были статистически недостоверны).
Согласно результатам РНК-секвенирования клеток, применение ропинирола снижало экспрессию генов, отвечающих за синтез холестерина, и снизило экспрессию тиоредоксинредуктазы второго типа, маркера окислительного стресса. Такие же изменения ученые получили, обработав клетки от пациента с семейной формой БАС ингибиторами синтеза холестерина из группы статинов. (Впрочем, на уровне популяционных исследований статины, судя по всему, не влияют на возникновение БАС.)
Таким образом, трансляционное исследование доктора Окано с коллегами показывает, что применение лекарств, неспецифически подавляющих синтез холестерина в нейронах, безопасно и повлиять на течение БАС, а скрининг таких лекарств среди уже известных препаратов может сильно упростить и ускорить процесс. Но позволит ли антиоксидантная терапия рассчитывать на прорыв в лечении БАС — покажут последующие исследования и их метаанализы.
Автор: Сергей Задворьев