Сразу же успокоим читателя: речь, конечно, идёт не об Адольфе Гитлере. Более того, учёный Аарон Гитлер (сложно представить себе вождя Третьего рейха с именем Аарон, да?) – даже не однофамилец. Фюрер имел фамилию Hitler, а учёный из Стэнфордского университета – Gitler.
А вот генная терапия и боковой амиотрофический склероз – самые настоящие, и Аарон Гитлер сумел увеличить продолжительность жизни мышей с моделью БАС на треть при помощи генной терапии антисмысловыми нуклеотидами. Результаты доклинических испытаний группы представлены в его статье в Nature.
В 2012 году Гитлер, работавший тогда в Университете Пенсильвании, тоже в статье в Nature показал, что боковой амиотрофический склероз связан с белком атаксин 2, который обычно ассоциируется с другим заболеванием – спиноцеребеллярной атаксией второго типа, SCA 2 (это заболевание связано с мутацией в гене атаксина 2). А параллельно с новой работой по БАС вышла работа другой группы, где авторы использовали терапию антисмысловыми олигонуклеотидами для того, чтобы понизить экспрессию гена, ответственного за синтез атаксина 2 и облегчить жизнь мышкам с SCA.
Давайте сделаем небольшое отступление и поясним, что же такое антисмысловые олигонуклеотиды. Для этого нужно вспомнить, что ген – это на самом деле, инструкция по сборке белка. Во время процесса синтеза белка по этой инструкции, с ДНК сначала снимается «копия чертежа» — матричная РНК (процесс транскрипции), а затем по матрице мРНК уже синтезируется белок в рибосоме. Также напомним, что РНК – тоже нуклеиновая кислота, которая состоит из нуклеотидов, способных связываться с комплементарными им нуклеотидами. Так вот, если построить короткую цепочку из комплементарных гену нуклеотидов, она сможет связаться с мРНК и не дать считать последовательность нужного гена.
Теперь же Гитлер обнаружил, что при боковом амиотрофическом склерозе почти всегда в моторных нейронах, гибнущих в результате заболевания, наблюдается накопление и агрегация белка TDP-43. При этом количество белка оказалось связанным с количеством атаксина. Гитлер решил применить те же антисмысловые олигонуклеотиды для того, чтобы уменьшить количество агрегатов в нейронах.
Эксперименты на мышах с моделью БАС оказались многообещающими: продолжительность жизни увеличилась на треть, и двигаться они стали намного лучше. Остается вопрос: насколько сработает такая терапия в центральной нервной системе пациентов с БАС. Увы, ответ на него могут дать только испытания на людях: клинические испытания. Нужно сказать, что вообще терапия антисмысловыми олигонуклеотидами уже одобрена FDA как метод, но используется пока что для терапии другого нейродегенеративного заболевания: спинальной мышечной атрофии.
Текст: Алексей Паевский