Ученые из США представили альтернативный молекулярный механизм образования меланоцитарного невуса, который согласуется как с экспериментальными, так и с клиническими наблюдениями.
Ученые из Калифорнийского университета, Онкологического института Хантсмана и Университета Юты (США) обнаружили и описали новый молекулярный механизм, который позволяет дополнить наши данные о том, как образуются родинки и меланомы и почему первые иногда становятся вторыми. Исследование опубликовано в журнале eLife.
Родинки и меланомы происходят из одних пигментных клеток, называемых меланоцитами. Разница в том, что так называемые невусы обычно безвредны: они образуются, когда меланоциты приобретают специфическую генетическую мутацию в гене BRAF, которая побуждает клетки быстро делиться. Через некоторое время большинство родинок перестают увеличиваться и остаются безвредными. Меланомы же — злокачественные опухоли, развивающиеся, когда меланоциты начинают бесконтрольный рост.
Так как большинство клеток меланомы кожи по-прежнему производят меланин, этот вид рака выглядит как коричневые или практически черные пятна на туловище, голове, ладонях, стопах и даже под ногтями. Но некоторые меланомы не производят меланин, поэтому могут иметь розовый, коричневый или даже белый цвет. Хотя такое онкологическое заболевание встречается гораздо реже других, оно опаснее, поскольку, если не выявить на ранней стадии, с большей вероятностью распространяется на другие части тела.
Изменения в последовательности ДНК меланоцитов присутствуют более чем в 75 процентах родинок и 50 процентах меланом. Ученые считали, что когда специализированные клетки кожи, вырабатывающие меланин, несут только мутацию BRAFV600E, то перестают делиться, приводя к формированию родинки. Когда же они имеют мутацию BRAFV600E, то делятся бесконтрольно, со временем становясь меланомой. Это называли онкоген-индуцированным клеточным старением.
В последние годы исследователи подвергли сомнению эту модель, допуская, что она не объясняет образование невусов. «В отличие от родинок, мутация, вызывающая меланому, заставляет меланоциты быстро делиться с образованием опухоли, которая продолжает расти бесконечно. Остается неясным, почему одна и та же мутация в BRAF имеет столь разные последствия для родинок», — заявили авторы новой работы. И решили проверить альтернативную версию.
Они проанализировали образцы родинки и меланом, сравнили транскриптомы — совокупность всех РНК, которые экспрессируются в клетках организма — меланоцитов кожи здорового человека, а также родинок и меланом, сформировавшихся из них. «Мы идентифицировали набор микроРНК как высокоэкспрессированные обогащенные невусами транскрипты. Две из этих микроРНК — MIR211-5p и MIR328-3p — вызывали митотический сбой, дупликацию генома и остановку пролиферации в меланоцитах человека через конвергентное нацеливание на киназу Aurora B. BRAFV600E вызывает аналогичную остановку пролиферации в первичных меланоцитах человека. Экспрессия BRAFV600E стимулирует либо остановку, либо пролиферацию в зависимости от дифференцировки меланоцитов», — пишут исследователи.
Таким образом, повышение уровня MIR211-5p и MIR328-3p в меланоцитах кожи остановило деление клеток за счет ингибирования киназы Aurora B: следовательно, эти микроРНК ответственны за завершение роста родинок. Ученые ввели в клетки мутированную форму BRAF, которая подействовала как выключатель, — и невусы тоже перестали увеличиваться, но изменение среды, окружающей клетки, позволило меланоцитам вновь начать деление. Внешние сигналы от кожи задавали направление — бесконтрольно делиться либо прекратить этот процесс.
Подавить рост клеток меланомы с мутировавшей формой BRAF удалось при помощи препарата под названием барасертиб — ингибитора киназы Aurora B. В будущих исследованиях ученые планируют выяснить, можно ли так останавливать развитие раковых опухолей и даже предотвращать их образование. «Происхождение меланомы, зависящее от сигналов окружающей среды, дает новый взгляд на профилактику и лечение. Это также играет роль в борьбе с раком, предотвращая его и нацеливаясь на генетические мутации», — подытожили авторы работы.
Автор: Мария Азарова