Американские ученые разработали метод эффективной доставки пептидных антигенных вакцин для персонализированной терапии рака. В эксперименте применение этого метода вызвало полное излечение большинства подопытных мышей.
Пептидные вакцины от рака представляют собой антигены, специфичные для опухоли конкретного пациента (неоантигены) и, соответственно, производимые персонально на основании результатов секвенирования опухолевой ДНК. В силу высокой безопасности применения и сравнительной простоты производства их исследованиями занимаются многие научные коллективы, однако добиться достаточной эффективности в клинических испытаний пока не удавалось. Причина этого заключается в плохом проникновении пептидных неоантигенов и адъювантов (препаратов, усиливающих их действие) в лимфоузлы и, как следствие, недостаточной активации цитотоксических Т-лимфоцитов под их действием.
Сотрудники Мичиганского университета с коллегами из других научных центров предложили доставлять антигены с адъювантами наночастицы, напоминающие по строению липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). Это одна из разновидностей белково-липидных комплексов, служащих для транспорта жиров (в частности, холестерина) в крови.
Разработанные учеными наночастицы состоят из трех компонентов: первый — аналог аполипопротеина А (компонента ЛПВП) — служит материалом наночастицы; второй — связанный с холестерином динуклеотид CpG — обеспечивает ее продвижение к лимфоузлам и третий — это персонализированные неоантигены, вызвающие иммунную реакцию. Подобная наночастица имеет форму диска диаметром около 10 нанометров.
Как показали эксперименты, такой метод доставки вызывает устойчивую презентацию неоантигена дендритными клетками и их созревание, что, в свою очередь, приводит к появлению большого числа активированных цитотоксических Т-лимфоцитов, специфичных к антигену опухоли (в 47 раз больше, чем при применении растворимых пептидных неоантигенов).
Эти Т-лимфоциты эффективно распознавали и уничтожали раковые клетки в периферических тканях мышей. Добавление к подобной иммунотерапии ингибиторов иммунных контрольных точек CTLA-4 и PD-1 через 10 дней привело к полному рассасыванию аденокарциномы толстой кишки примерно у 88 процентов животных (против примерно 25 процентов в случае растворимых антигенов) и меланомы у около 90 процентов животных (против примерно 38 процентов при применении растворимых антигенов). Повторное введение аналогичных раковых клеток через 70 дней к развитию опухолей не привело, то есть к ним развился иммунитет.
В настоящее время ученые занимаются воспроизведением технологии у более крупных животных, чтобы в случае успеха перейти к клиническим испытанием. Для разработки и вывода технологии на рынок университет учредил спин-офф EVOQ Therapeutics.
Результаты работы опубликованы в журнале Nature Materials.
Иммунотерапия в настоящее время является наиболее перспективным направлением в экспериментальном лечении рака. Помимо неоантигенов разработаны и проходят испытания вакцины в виде РНК-липоплексов, а также различные генетически модифицированные кроветворные клетки и Т-лимфоциты. Про лимфоциты с химерными антигенными рецепторами, которые уже полностью излечили несколько десятков пациентов с неоперабельными опухолями, можно почитать в нашем материале.
Автор: Олег Лищук