Исследователи из Университета неврологии Милана и Университета Северной Каролины США смогли победить одно из самых опасных злокачественных образований мозга.
Для лечения глиобластомы у лабораторных мышей они модифицировали лимфоциты, которые успешно показали себя в подавлении этой разновидности опухоли. Результаты испытаний авторы опубликовали в Science Translational Medicine.
Лечение рака генно-модифицированными клетками уже дало результат в прошлом году в США, где для этих целей одобрили два препарата со встроенным в лимфоциты химерным рецептором-антигеном — CAR-T. Такие клетки способны специфично связываться с определённым маркером на мембране опухолевых клеток и уничтожать их. Несмотря на то что лекарства такого рода официально применялись в Америке впервые, их эффективность подтвердилась у пациентов с несколькими разновидностями рака крови.
Одна из главных проблем создания лимфоцитов с CAR-T — это подбор белковых маркеров на мембране для распознавания и удаления повреждённой клетки. Опухолевые клетки экспрессируют на мембране почти те же белки, что и здоровые, поэтому отыскать специфичный для «программирования» лимфоцитов белковый маркер очень сложно. Перед учёными стояла задача найти новый уникальный для рака белок, который бы не синтезировался у нормальных клеток. Так исследователи смогли бы снизить побочные воздействия модифицированных лимфоцитов на организм.
Авторы статьи испытали для лимфоцитов с CAR-T новый маркер опухолевых клеток самого агрессивного рака мозга – глиобластомы, — после диагностирования которого пациенты живут в среднем чуть больше года. Учёные определили, что CSPG4 или хондроитин-сульфат протеогликан 4 специфичен и необходим для увеличения размеров и правильной локализации многих злокачественных клеток, но в здоровых клетках он почти не синтезируется.
В ходе исследования научная группа выяснила, что CSPG4 экспрессируется почти у 70 процентов больных и присутствует в клетках наиболее тяжёлых форм рака. Также маркер синтезируется на мембране практически всех клеток глиобластомы, что важно для лечения: рак почти всегда имеет гетерогенную природу, и даже при удалении всех клеток с белками-мишенями нет гарантий, что человек окончательного избавится от опухоли. Оставшаяся часть способна развиться во вторичную опухоль, на которую уже не будет действовать модифицированный лимфоцит. В случае с глиобластомными клетками этого возможно избежать из-за большого количества на мембранах нужного CSPG4.
Эффективный «солдат»
Предварительные испытания исследователи провели на трёхмерных мини-опухолях или нейросферах в чашке Петри. Оказалось, что клетки первичной опухоли нейросферы синтезируют CSPG4, которые эффективно уничтожаются «запрограммированными» генно-модифицированными лимфоцитами.
Далее эксперимент продолжался на живых моделях на мышах. Исследователи ввели нейросферы в мозг животных, чем запустили процесс онкообразования, а затем мыши получали дозы модифицированных лимфоцитов в течение нескольких недель. В итоге в мозге шести из десяти мышей глиобластома полностью исчезла, и через шесть месяцев после лечения у животных не обнаруживались какие-либо симптомы заболевания. Мыши контрольной группы, которые не получили препарат, погибли через два месяца.
По словам исследователей, испытания препаратов с CAR-T против этого вида опухоли уже проводились. Лимфоциты в них «программировали» на поиск эпидермального фактора роста, который помогает опухоли разрастаться. На стадии клинических испытаний препарат не произвёл нужного эффекта, а у некоторых пациентов выявили вторичный рост онкологических клеток.
Несмотря на то что найденный белок CSPG4 имеет ряд преимуществ и большие перспективы в терапии глиобластомы, по мнению авторов исследования, для успешного и полного выздоровления пациентов необходимо использовать комбинированное лечение. Направленные на уничтожение сразу нескольких белковых мембранных маркеров, лимфоциты способны полностью избавить пациента от злокачественного образования и предотвратить рецидив.
Текст: Екатерина Заикина