Антибиотик гентамицин предложили использовать как возможное лекарство против височно-лобной деменции. Оказалось, что он эффективен при одной из мутаций, которая вызывает эту болезнь: он заставляет клетку игнорировать мутацию и собирать полноразмерный белок.
В будущем предстоит выяснить, помогает ли этот метод справиться с симптомами болезни. Исследование опубликовано в журнале Human Molecular Genetics.
Височно-лобная деменция — второй по распространенности вид деменции после той, что вызвана болезнью Альцгеймера. Примерно в половине случаев она передается в поколениях, и каждый пятый случай наследования связан с мутацией в гене програнулина.
Биологические функции белка програнулина до сих пор не ясны, однако, судя по тому, что его обнаруживают в мембранных органеллах — лизосомах, аппарате Гольджи и эндосомах — он как-то связан с поглощением и выделением веществ клеткой. При семейной деменции ген програнулина несет точечную мутацию, в результате которой в его середине возникает стоп-кодон — сигнал окончания строительства белка. При этом клетка строит усеченную версию програнулина, которая не выполняет своих функций.
Лиша Куан (Lisha Kuang) вместе c коллегами из Университета Кентукки предложили использовать для лечения височно-лобной деменции аминогликозидные антибиотики (к ним относится, например, гентамицин). Они известны тем, что подавляют синтез белка у бактерий, а у эукариот заставляют рибосому «перескочить» стоп-кодон и продолжать строить белковую цепь. Поэтому ученые предположили, что антибиотики позволят нервным клеткам «закрыть глаза» на мутацию и синтезировать полноразмерный програнулин. В мире уже есть примеры такой терапии, которая прошла клинические испытания — это препарат аталурен, который уже одобрен в Европе для лечения миодистрофии Дюшенна — еще одной болезни, вызванной мутацией.
Исследователи проверили свое предположение на клетках нейробластомы мыши. В них ввели плазмиду с геном програнулина дикого типа или с мутантным геном, а затем подействовали разными аминогликозидами. Из 11 распространенных антибиотиков этого типа эффективными оказались только гентамицин и препарат G418: в их присутствии клетки произвели полноценный програнулин.
Правда, оба лекарства подействовали только на один из трех возможных типов мутации, с которыми работали ученые. Поэтому дальше они поставили ряд экспериментов, чтобы убедиться в том, что эффект от антибиотиков не является артефактом. Они проверили разные концентрации препаратов и разное время воздействия и обнаружили, что антибиотики оказывают дозозависимый эффект: чем выше их концентрация и чем они дольше находятся в клетке, тем больше она производит програнулина.
Затем исследователи проверили, что получившийся белок сохраняет свои функции. Дело в том, что когда рибосома «проскакивает» стоп-кодон, она встраивает в середину белка случайную аминокислоту, и этого может быть достаточно, чтобы нарушить структуру белка. Однако в тех случаях, когда антибиотики действовали и клетки синтезировали програнулин, его удавалось потом обнаружить в тех же областях клетки, что и обычно. Поскольку до сих пор неизвестно, какие именно функции он выполняет, авторы работы сочли этот аргумент достаточным, чтобы заключить, что белок получился жизнеспособным.
Таким образом ученые подтвердили, что антибиотик может помочь справиться с последствиями точечной мутации. Об эффективности этого метода у реальных пациентов говорить пока рано, в данной работе исследователи просто показали, что такая терапия возможна. Если удастся ее отработать на животных, а затем — на людях, то это будет первое лекарство против деменции, даже несмотря на то, что оно может быть эффективно только при конкретной мутации.
Ранее мы рассказывали о том, как врачи научились лечить аппендицит без операции с помощью антибиотиков и предложили использовать их для предотвращения болезни Альцгеймера. Еще мы писали о том, как прием антибиотиков может вызвать неожиданные побочные эффекты, например, синдром «черного волосатого языка».
Автор: Полина Лосева