Исследователи из четырех стран сообщили об успехе начальной стадии клинических испытаний проникающего в центральную нервную систему ферментного препарата для лечения болезни Хантера.
У пациентов уменьшились клинические, биохимические и поведенческие проявления заболевания, отмен терапии из-за побочных эффектов практически не было. Отчет об испытаниях опубликован в The New England Journal of Medicine.
Болезнь Хантера (мукополисахаридоз второго типа) представляет собой редкое наследственное рецессивное Х-сцепленное заболевание (болеют почти исключительно мальчики) из группы лизосомных болезней накопления. Из-за врожденного дефицита фермента идуронат-2-сульфатазы в организме накапливаются гликозаминогликаны (гепарансульфат и дерматансульфат), что приводит к дисфункции лизосом, повреждению нейронов и, как следствие, неврологическим расстройствам и нарушениям развития. Примерно у двух третей пациентов наблюдается тяжелая нейропатическая форма болезни, которая проявляется в возрасте 2–4 лет прогрессирующими нейрокогнитивными дефицитами. Заместительная терапия при этой форме неэффективна, поскольку ферменты не проникают через гематоэнцефалический барьер.
Препарат тивиденофусп альфа (DNL310) представляет собой гибридный белок, состоящий из идуронат-2-сульфатазы и генноинженерного Fc-домена, который связывается с трансферриновым рецептором (TfR). Этот рецептор обильно экспрессируется в гематоэнцефалическом барьере и различных тканях организма, что позволяет препарату проникать в центральную нервную систему и действовать как в ней, так и на периферии. В доклинических экспериментах тивиденофусп альфа эффективно уменьшал клинические и поведенческие проявления у мышей с моделью болезни Хантера при удовлетворительном профиле безопасности.
Йозеф Мюнцер (Joseph Muenzer) из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилле с коллегами из Великобритании, Канады, Нидерландов и США и компанией Denali Therapeutics провели открытые нерандомизированные испытания фазы 1/2, первичной целью которых было проверить безопасность и переносимость препарата, а вторичной — предварительно оценить его эффективность. В них приняли участие 47 мальчиков в возрасте от 0,3 до 13 (медианно пяти) лет с подтвержденной болезнью Хантера. 44 из них страдали нейропатической формой заболевания, 32 предварительно получали заместительную терапию обычными ферментными препаратами.
20 участников получали еженедельные инфузии тивиденофуспа альфа по разным схемам в возрастающих дозах 3; 7,5; 15, некоторые до 30 с переводом на постоянные инфузии 15 миллиграмм на килограмм массы тела, остальные 27 получали постоянную дозу 15 миллиграмм на килограмм массы тела. Период первичной терапии составил 24 недели, его продлили на 80-недельный период анализа безопасности, за которым следовали 157 недель лечения в постоянной дозе. На момент сбора данных продолжительность терапии составила от 19 до 219 (медианно 117) недель. Приверженность к лечению превышала 93 процента.
На 24 неделе терапии средний уровень гепарансульфата в спинномозговой жидкости снизился на 91 процент и достиг нормальных значений у 93 процентов участников, в моче он снизился на 88 процентов и достиг нормы у 58 процентов участников. Средний уровень общих гликозаминогликанов в моче уменьшился на 62 процента и достиг нормы у 68 процентов участников. Эти эффекты наблюдались уже на пятой неделе лечения. Сывороточный уровень легких цепей нейрофиламентов (биомаркера нейродегенерации), который исходно был нормальным у 19 процентов участников, снизился в среднем на 21 процент к 49 и на 76 процентов к 153 неделе, достигнув нормальных значений у 85 процентов пациентов. К 49 неделе у 49 процентов обследованных участников наблюдалась стабилизация или улучшение приобретения навыков адаптивного поведения по Вайнлендской шкале, а также улучшения общего развития по шкале BSID-III (в среднем на 5,7 балла) и когнитивного развития по шкале KABC-II (на 2,3 балла). Кроме того, у всех обследованных участников нормализовался объем печени и улучшился слух.
Как минимум один побочный эффект произошел у всех участников. Преимущественно это были реакции на инфузию, чаще всего (более 40 процентов) встречались повышение температуры тела, крапивница и рвота, их частота уменьшалась со временем. У трех пациентов развились серьезные нежелательные явления, связанные с лечением (две реакции на инфузию и один случай анемии), один из них из-за этого прекратил участие в испытаниях.
Результаты начальной фазы испытаний показали, что применение тивиденофуспа альфа уменьшает клинические, биохимические и поведенческие проявления болезни Хантера, включая ее нейропатическую форму. Частота побочных эффектов была высокой, но почти не требовала отмены препарата. Уточнить эффективность и безопасность его применения предстоит в более масштабных клинических испытаниях.
Ранее американские исследователи попытались отредактировать геном пациентов с болезнью Хантера при помощи нуклеазы цинковых пальцев, но результаты оказались неоднозначными: уровень гликозаминогликанов снизился, а идуронат-2-сульфатазы — не повысился.
Автор: Олег Лищук