Высокая распространенность туберкулеза в России является одной из наиболее острых медицинских и социальных проблем. Особую озабоченность специалистов вызывает продолжающийся рост распространенности туберкулеза органов дыхания с множественной лекарственной устойчивостью, а также у больных ВИЧ-инфекцией.
На вопросы редакции журнала «Медицинский совет» о задачах, стоящих на сегодняшний день перед фтизиатрической службой, о насущных проблемах отрасли ответил главный внештатный специалист-фтизиатр Минздрава России, заведующая отделом фтизиатрии ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» РАМН д.м.н., профессор Ирина Анатольевна Васильева.
– Ирина Анатольевна, какова на сегодняшний день ситуация по заболеваемости туберкулезом органов дыхания в России? Снизился ли этот показатель за последние годы или, наоборот, вырос?
– Показатели заболеваемости туберкулезом и смертности от него прогрессивно снижаются за последнее десятилетие, и особенно быстрыми темпами это происходило в течение последних 3–5 лет. На сегодняшний день, по данным на 2013 г., заболеваемость туберкулезом составляет 63 на 100 тыс. населения, а в начале столетия она составляла 90 на 100 тыс., т. е. существенное снижение есть. Смертность от туберкулеза составляет 11,4 на 100 тыс. населения, это лучший показатель, чем в 1990-е гг. (20 на 100 тыс.). Вместе с тем данные показатели остаются высокими, потому что ВОЗ поставила цель: к 2050 г. ликвидировать туберкулез на планете. От туберкулеза люди не должны умирать, он излечим.
– Российское общество фтизиатров разработало новые федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза. Что принципиально нового в них содержится?
– Действительно, разработаны Федеральные клинические рекомендации (протоколы). Идея их создания заложена в федеральном законе от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации». Этот документ предусматривает, что все клинические рекомендации должны разрабатываться профессиональными некоммерческими медицинскими организациями, а во фтизиатрии организация, попадающая под это понятие, одна – Российское общество фтизиатров. Мы разработали уже второй вариант клинических протоколов, в начале 2014 г. их утвердили, они размещены для информации на сайте, и врачи могут ими пользоваться. Принципиально новое в них практически все, потому что раньше мы работали согласно приказу Минздравсоцразвития России от 21.03.2003 №109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». С тех пор прошло 11 лет, все основные положения по диагностике и лечению туберкулеза устарели, и теперь химиотерапию туберкулеза мы назначаем на основании результатов исследования на лекарственную устойчивость (ЛУ) возбудителя. Именно на этом основаны новые клинические рекомендации.
Следует отметить, что наши рекомендации основаны на международных стандартах, но не копируют их. Мы выделили режим терапии для категории больных с широкой ЛУ (ШЛУ), чего нет в международных рекомендациях, а также режимы для больных с вариантами полирезистентного туберкулеза. Но для того, чтобы быть в согласии с международным сообществом, свои разработки мы рецензировали в Европейском региональном бюро ВОЗ и получили положительную оценку нашего подхода к лечению. Следующая задача – внедрить все это в регионах.
– Сейчас перед специалистами-фтизиатрами остро стоит проблема туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Что определяет это понятие?
– Туберкулез с множественной ЛУ (МЛУ-ТБ) – это международная проблема. По официальной статистике, на сегодняшний день 20% среди впервые выявленных больных туберкулезом уже заражены микобактерией с МЛУ. В некоторых регионах, где хорошо ведется работа по выявлению ЛУ, этот показатель доходит до 30%. По подсчетам ВОЗ, в России первичная ЛУ (когда здоровый человек заражается возбудителем с уже имеющейся устойчивостью) составляет не менее 30%. Среди больных, ранее получавших лечение по поводу туберкулеза, у которых возник рецидив заболевания, доля МЛУ-ТБ доходит до 40%, а среди других случаев повторного лечения – до 80%. Эта проблема в нашей стране приобрела колоссальные масштабы, и особенно пугает развитие сверхустойчивых форм, т. н. ШЛУ. Она входит в понятие МЛУ, но в данном случае наблюдается более широкий спектр устойчивости к препаратам.
МЛУ определяется как устойчивость микобактерии туберкулеза как минимум к двум наиболее активным противотуберкулезным препаратам – изониазиду и рифампицину. Но в реальной практике изолированной устойчивости к этим двум препаратам, как правило, не бывает. МЛУ обязательно дополняется устойчивостью и к другим препаратам 1-го ряда: стрептомицину, этамбутолу. Но самое печальное то, что она дополняется устойчивостью к другим препаратам резервного ряда – аминогликозидам и фторхинолонам. Эта устойчивость определяется как ШЛУ. Мы выделили ее, потому что при лечении больных МЛУ-ТБ применяются препараты резервного ряда, среди которых ведущими являются фторхинолоны и аминогликозиды, и, когда к ним формируется устойчивость, резерва в арсенале лечения не остается. Остаются 2–3 слабых препарата резервного ряда, которые далеко не всегда справляются с возбудителем и могут быть эффективными у ограниченного числа больных при малых формах. В большинстве случаев туберкулез с ШЛУ этими препаратами вылечить невозможно, и мы прибегаем к т. н. препаратам 3-го ряда: антибиотикам широкого спектра действия, обладающим противотуберкулезной активностью.
– Ирина Анатольевна, каковы причины развития МЛУ-ТБ? Является ли одной из них бесконтрольное применение антибиотиков?
– Бесконтрольное применение антибиотиков – это одна из причин развития ЛУ, но чаще к МЛУ ведет ненадлежащее лечение. Оно может быть вызвано различными факторами. Так, большое количество больных с МЛУ накопилось в 1990-е гг., когда у нас в стране происходили социально-экономические потрясения. В то время фтизиатрическая служба не имела достаточного количества лекарственных средств и терапия проводилась не так, как нужно, а теми препаратами, которые есть. А это прямая дорога к развитию МЛУ, потому что в комбинации лечения любого больного туберкулезом должны быть как минимум четыре препарата, к которым микобактерия восприимчива. Если из них она чувствительна только к двум, то к двум оставшимся неизбежно развивается ЛУ. А в 1990-е гг., когда в противотуберкулезных диспансерах был в наличии только один препарат, приходилось лечить сегодня одним, завтра – другим, что и привело к развитию у больных ЛУ. А поскольку изониазид и рифампицин – препараты, которые всегда применяются при первоначальном стандартном лечении туберкулеза, их беспорядочное использование и неправильная комбинация, безусловно, ведут к устойчивости.
Еще одна причина развития ЛУ – прерывание больным лечения. Даже в случае, если пациент лечится правильно, но не прошел полный курс лечения, прервал его, то выжившие микобактерии мутируют и развивается их устойчивость.
Кроме того, фактором, ведущим к развитию ЛУ, является ненадлежащее качество применяемых препаратов, когда активного вещества в препарате меньше, чем должно быть, т. е. врач назначает адекватную дозу, но по факту больной получает сниженную. Предусмотреть это весьма сложно. Поэтому на стадиях, когда препарат только входит в клиническую практику, соответствующие инстанции обязаны это строго контролировать. Особенность лечения туберкулеза в том, что его неудачи видны не сразу, ведь болезнь длительно лечится как минимум четырьмя препаратами, и на первых этапах химиотерапии эффект будет заметен, даже если дозы их субоптимальные. Но излечится ли больной в итоге, разовьется ли у него устойчивость в процессе лечения или нет, является большим вопросом.
Следует помнить и о токсичности препаратов. Некачественные препараты, наполнители заставляют врачей делать перерывы в лечении из-за побочных реакций, что также ведет к развитию ЛУ.
Немаловажной причиной развития устойчивости является несоблюдение больным режима приема препаратов.
Из сказанного следует сделать вывод, что настороженность по поводу МЛУ должна быть в отношении каждого больного. Поэтому проблема приверженности больных к лечению для нас очень актуальна, мы боремся за то, чтобы лечение было контролируемо на всех этапах, независимо от его продолжительности. В идеале каждый прием препарата должен контролироваться медицинским или социальным работником. Это правило соблюдается во всем мире: противотуберкулезные препараты принимаются больными в присутствии персонала. В России есть пилотные территории, которые показали очень хороший пример контролируемого лечения данного заболевания на амбулаторном этапе. По анализу статистических данных в этих регионах можно проследить положительную динамику: эффективность химиотерапии туберкулеза от начала применения программ по приверженности к лечению возросла.
Все вышесказанное относится к развитию ЛУ у чувствительной микобактерии, т. е. вторичной ЛУ. Но если больной туберкулезом по какой-либо причине остался неизлеченным и заражает здорового человека, то у заразившегося возникает болезнь уже с устойчивой микобактерией. В этом случае мы получаем уже готовую МЛУ, и лечить этого пациента нужно уже по другим принципам, препаратами резервного ряда.
– В настоящее время существуют передовые методики диагностики туберкулеза. В чем их преимущества? Применяются ли они в России?
– Традиционные методы диагностики туберкулеза очень длительные: необходимо два-три месяца для того, чтобы микобактерия выросла и можно было провести тест на ЛУ. При этом больной может три месяца лечиться, а затем врач узнает, что лечение было назначено неправильно из-за устойчивости возбудителя. До недавнего времени это было большой проблемой, но сейчас появились новейшие технологии, которые позволяют определять ЛУ микобактерии в течение 90 мин, – молекулярно-генетические методики. Они настроены на определение устойчивости к изониазиду и рифампицину или только к рифампицину. Этого достаточно, чтобы начать лечение больного не по стандарту, а сразу резервными препаратами.
Молекулярно-генетические методики определяют мутации в генах, которые отвечают за какую-либо ЛУ, и на сегодняшний день это можно считать прорывом. Но этого недостаточно для разработки правильной индивидуальной схемы лечения. Для этого нужны данные об устойчивости и к другим препаратам, кроме изониазида и рифампицина. Ответ на этот вопрос дает система BACTEC для культурального исследования на жидких средах, с помощью которой можно определить устойчивость ко всем препаратам 1-го и к большинству препаратов 2-го ряда, т. е. она дает ответ о МЛУ, ШЛУ, о полирезистентности и о других видах устойчивости, что не могут обеспечить молекулярно-генетические методики. На проведение такого исследования требуется в среднем 21 день, а при массивной размножающейся бактериальной популяции ответ зачастую мы получаем через 10–14 дней после сбора материала для исследования.
Следует иметь в виду, что молекулярно-генетические методики определяют наиболее частые мутации в генах. Если они не настроены на редкие мутации (а так и есть), то в 1–3% случаев эти методики могут не выявить устойчивость. А культуральные исследования на жидких средах независимо от генетической устойчивости определяют фенотипическую устойчивость практически ко всем препаратам, и в этом их ценность.
В связи с этим мы разработали двухступенчатую тактику химиотерапии: изначально лечение назначаем исходя из информации, полученной при проведении молекулярно-генетической методики об одном препарате либо о двух. Первоначально назначаем стандартный режим терапии чувствительного туберкулеза или МЛУ-ТБ. Через 2–3 нед. у нас есть данные исследования BACTEC об устойчивости и к другим препаратам, согласно которым индивидуально в рамках уже назначенного режима возможна коррекция терапии.
Бактериологическая лаборатория нашего центра как ведущая в стране – самая оснащенная, мы используем все передовые методики, существующие в мире, а также отечественные разработки. В России более чем 100 лабораторий оснащены BACTEC-системами для определения лекарственной устойчивости, используются молекулярно-генетические технологии. В целом по стране они функционируют в 88 противотуберкулезных учреждениях.
На базе нашего института мы проводим обучающие курсы как для фтизиатров, так и для врачей-лаборантов. У нас уже прошло несколько таких циклов. На текущий год запланированы циклы по обучению врачей-лаборантов работе с системой BACTEC по определению ЛУ к препаратам 2-го ряда, т. к. именно это сейчас очень актуально.
– Каковы основные принципы лечения МЛУ-ТБ? Разработана ли на сегодняшний день оптимальная схема химиотерапии туберкулеза с МЛУ? Какие эффективные препараты рекомендует ВОЗ в этом случае?
– Оптимальная схема терапии МЛУ-ТБ существует, она одобрена ВОЗ, отражена в федеральных клинических рекомендациях. При МЛУ-ТБ применяется минимум 4 противотуберкулезных препарата резервного ряда, и наиболее эффективны из них фторхинолоны (левофлоксацин и моксифлоксацин). Но в этой группе препаратов существует полная перекрестная резистентность: если назначают любой другой фторхинолон (офлоксацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин и т. д.), то к ним формируется устойчивость. Она локализуется в одних и тех же генах, кодируется одними и теми же мутациями. Исключением может служить моксифлоксацин, т. к. этот фторхинолон последнего поколения действует на две мишени микобактерий, для больных с ШЛУ мы применяем именно этот препарат, и он помогает. Но нельзя утверждать, что к нему абсолютно нет перекрестной устойчивости, мы говорим лишь о неполной перекрестной устойчивости.
Хочу в некоторой степени упрекнуть врачей общей практики, потому что они иногда невольно провоцируют развитие ЛУ. Известно, что туберкулез начинается и развивается неспецифически, при этом у больного могут выявляться симптомы, в т. ч. рентгенологические, типичные для пневмонии или для ОРВИ. При этом больной может не знать о том, что у него туберкулез, либо не сказать об этом врачу. Врач, не подумав, что у пациента может быть туберкулез, начинает лечить пневмонию и назначает фторхинолоны. А, по данным зарубежного исследования, монотерапия при туберкулезе любым препаратом в течение 10 дней дает высокий риск развития ЛУ к нему. У нас в стране фторхинолоны врачи общей практики назначают очень часто, а для больного туберкулезом, особенно если у него МЛУ, такое лечение может стать фатальным.
Поэтому я хочу предостеречь врачей всех специальностей: прежде чем назначить фторхинолон, нужно обязательно оценить, нет ли у больного вероятности заболевания туберкулезом.
– При подозрении на туберкулез органов дыхания проводится обследование, включающее рентгенологическое исследование органов грудной клетки, общий анализ крови, исследование мокроты. Какой из этих методов наиболее информативен?
– Рентгенография грудной клетки и скрининговые флюорографические обследования – это повод выявить именно рентгенологические признаки туберкулеза. И нередко врач-рентгенолог лучше, чем терапевт, видит рентгеносемиотику, характерную для туберкулеза. Но для того, чтобы поставить диагноз, необходима верификация на основании обнаружения микобактерии или ее фрагментов либо гистологического исследования. В практике врачей-фтизиатров ставить диагноз по рентгену неправильно. Диагноз по рентгену – повод для дальнейшего обследования на туберкулез.
– Что нового происходит в области разработки новых препаратов для лечения туберкулеза, противотуберкулезных вакцин?
– Работа в области создания новых препаратов ведется. У нас был перерыв с 1970-х до 1990-х гг. в разработке противотуберкулезных препаратов ввиду того, что появился новый препарат рифампицин, 4-компонентные схемы терапии с рифампицином были очень эффективны – до 90–95%, туберкулез пошел на убыль, и ученые-медики всего мира решили, что с ним они практически справились. Но в 1990-е гг., когда в мире прошло несколько вспышек МЛУ-ТБ, стало понятно, что существующих препаратов недостаточно, нужны разработки новых. В настоящее время ведутся разработки на разных стадиях доклинических, клинических исследований, и уже есть несколько перспективных кандидатов-молекул противотуберкулезных препаратов, как отечественных, так и зарубежных.
Что касается новых вакцин – пока у нас есть только БЦЖ, но она полностью не защищает от заболевания, а нужна такая вакцина, чтобы после ее введения человек не заболел. Ученые сейчас ведут разработки новых вакцин, но пока лучше, чем БЦЖ, вакцину не изобрели.
– Как Вы считаете, поможет ли диспансеризация раннему выявлению туберкулеза?
– Приказ Минздрава России №1006н предусматривает диспансеризацию 1 раз в 3 года, в т. ч. и флюорографическое обследование. Существуют и другие документы, которые предписывают для здорового населения флюорографическое обследование 1 раз в 2 года. Но в нашей стране уровень заболеваемости туберкулезом высокий, поэтому фтизиатры едины во мнении, что нужно проводить ежегодные скрининговые обследования на туберкулез среди здорового населения. Тем не менее для групп риска прописаны обследования 1 раз в год, а для ВИЧ-инфицированных – 2 раза в год.
Лица из групп риска, например медицинские работники, проходят обследование регулярно. Но в отношении основной массы населения ситуация обстоит так: одни группы регулярно проходят обследование, другие регулярно не обследуются: это люди социально дезадаптированные или неработающие, либо по их месту работы не организованы плановые диспансеризации. Это задача, которую нужно решать на социальном уровне. Кроме того, сейчас назрела и другая проблема: оказывается, для поступления в вуз теперь не требуется медицинская справка. Абитуриент может болеть туберкулезом и не знать об этом, такие ситуации, к сожалению, были.
– Уже много десятилетий проводится вакцинация новорожденных БЦЖ, этот метод всегда считался самой действенной мерой профилактики туберкулеза у детей, он актуален и до сих пор. Известно, что сейчас очень многие родители необоснованно отказываются прививать детей.
– Стоит ли такая проблема и перед фтизиатрами?
– От БЦЖ, к сожалению, отказываются, и это в нашей стране, где распространенность и заболеваемость туберкулезом высокая. Для сравнения: в Германии заболеваемость туберкулезом составляет 5 на 100 тыс. населения, а у нас – 63 на 100 тыс.. В других странах Запада она еще ниже, поэтому им не нужно вакцинировать своих детей, а нам это необходимо. Родители, которые отказываются от БЦЖ, не понимают, какой опасности они подвергают своих детей. Конечно, вакцинация не защищает полностью от заболевания, но защищает от его тяжелых смертельных форм, таких как менингит. Следует отметить, что менингита в России за последний год практически не было, а в предыдущие годы наблюдались единичные случаи именно у тех детей, которые не прививались. И в связи с этим важна роль врачей общей практики, педиатров, чтобы они доносили до родителей необходимость вакцинации.
Вакцинацию БЦЖ проводят в роддоме, чтобы исключить любой возможный контакт новорожденного ребенка с возбудителем. Педиатрам нужно понимать, какие существуют безусловные противопоказания, в этих случаях отодвигается время вакцинации. Но прививать детей от туберкулеза в нашей стране необходимо.
– К сожалению, больных ВИЧ-инфекцией в нашей стране становится все больше. Естественно, доля больных с туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, тоже нарастает. Каковы особенности, сложности лечения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных?
– Туберкулез, ассоциированный с ВИЧ-инфекцией, – это вторая большая проблема после МЛУ. Сложность ее заключается в том, что скрининговые обследования в данном случае не помогают выявлению заболевания, т. к. в межскрининговый период заболевание у ВИЧ-инфицированных на фоне иммунодефицита развивается остро, клиника нетипична. Больной «сгорает» быстрее, чем ему будет поставлен диагноз. Кроме того, туберкулез у ВИЧ-инфицированных часто начинается с внелегочных форм, поражаются органы брюшной полости. Такой больной поступает с острым животом в стационар общего профиля, иногда не зная, что он ВИЧ-инфицированный, врачи ничего не могут понять, а на вскрытии оказывается, что у него генерализованный туберкулез. Поэтому врачи общей практики должны помнить, что у всех ВИЧ-инфицированных больных в любом случае нужно подозревать туберкулез и проводить диагностику на него, потому что, по данным статистики, 60% смертей от состояний, связанных с ВИЧ, приходятся на туберкулез. Любой диагностический материал от больных ВИЧ, если нет мокроты, – экссудат, ликвор, транссудат, биоптат, кровь – нужно исследовать на микобактерии.
ВИЧ-инфицированные наблюдаются в специализированных учреждениях, где они должны получать профилактическое лечение от туберкулеза. В связи с этим существует еще одна проблема, потому что ВИЧ-инфицированные – зачастую наркоманы, которые не привержены к этому лечению.
Когда у больного ВИЧ выявляют туберкулез, на основании Порядка оказания медицинской помощи больным туберкулезом, утвержденного приказом Минздрава России от 15.11.2012 №932н, они лечатся в специализированных отделениях противотуберкулезного диспансера. Но мы сейчас вносим поправки в этот Порядок, т. к. считаем, что больные должны быть разделены не по принципу ВИЧ-позитивный – ВИЧ-негативный, а по принципу лекарственно-устойчивого туберкулеза. ВИЧ-инфицированный больной может лежать в одной палате с неинфицированными пациентами, это не опасно, главное, чтобы устойчивость и чувствительность их возбудителей были схожи. Напротив, если ВИЧ-инфицированный больной с чувствительной формой туберкулеза лежит рядом с больным с устойчивой формой, не исключена суперинфекция микобактерией соседа. В этом случае у такого больного разовьется лекарственно-устойчивый туберкулез.
– Сейчас остро стоит вопрос нелегальной трудовой миграции населения. Не секрет, что среди данного контингента сложно проводить раннюю диагностику и выявление больных туберкулезом. Каковы пути решения этой непростой задачи?
– Мигрантами в нашей стране занимается Роспотребнадзор, а не Минздрав. Тем не менее нелегальная трудовая миграция – это серьезная медицинская и социальная проблема. Для легальных мигрантов существует правило: при поступлении на работу они обязательно проходят медицинский осмотр, в т. ч. флюорографию. В структуре заболеваемости туберкулезом они составляют всего 2%, о них все известно. А нелегальные мигранты нигде не учтены, выявлять заболевание у них сложно, а приезжают многие из них из тех регионов бывшего Советского Союза, где весьма высокий уровень заболеваемости туберкулезом.
В отдельных регионах противотуберкулезная служба совместно с органами местной власти проводит объезды скоплений мигрантов и устраивает им массовые флюорографические обследования, но это разовые акции. Лечение мигрантов по нашим законам проводится бесплатно, если состояние больного острое, неотложное. Туберкулез – длительно текущее заболевание, поэтому после того, как медики справились с неотложным состоянием, таких больных следует депортировать в страну, откуда они приехали. Так и происходит, но нередко они очень скоро возвращаются обратно с невылеченным туберкулезом. Это межведомственная проблема, которую мы поднимаем на всех уровнях, но пока ее решения нет.
– Какие в настоящее время существуют основные методы профилактики туберкулеза у взрослого населения?
– С микобактериями контактируют в своей жизни многие, но болеют ими не все. По статистике прошлых лет, из 10 инфицированных микобактерией туберкулеза заболевает только один человек: тот, у кого снижен иммунитет по разным причинам (сопутствующие заболевания, лечение гормонами и цитостатиками, стрессы и др.), либо есть генетическая предрасположенность, либо встреча с туберкулезной инфекцией была длительная и массивная. Но даже в семьях, где есть больной туберкулезом, кто-то из родственников, живущих вместе с ним в одинаковых условиях, заболевает, а кто-то – нет.
В некоторых случаях можно на рентгенограмме или флюорограмме увидеть следы перенесенной локальной инфекции в виде старых фиброзных очагов, пертрификатов, кальцинатов. Это говорит о том, что контакт с инфекцией был, но организм справился с ней.
Чтобы не заболеть туберкулезом, нужно вести правильный образ жизни, полноценно питаться, соблюдать режим дня, обеспечивать достаточный сон. Всевозможные диеты в данном случае вредны, ведь организм должен получать полный набор необходимых жиров, белков, углеводов, витаминов и микроэлементов, а различные монодиеты, особенно ограничения в белках, нередко способствуют развитию заболевания. Нередки случаи, когда после строгой диеты люди попадают в противотуберкулезный диспансер. Заболевание также провоцирует стресс. Микобактерия может в течение долгого времени «спать», но в благоприятных условиях она активизируется и развивается заболевание. Следовательно, профилактика туберкулеза предусматривает здоровый образ жизни и поддержание иммунитета в нормальном состоянии.
Беседовала Ирина Каширина