Холестерин и некоторые другие липиды в клеточной мембране мешают включать в нейронах обезболивающие ионные каналы.
Боль не должна длиться вечно, она должна утихать – разумеется, если причина боли исчезла. Например, мы ударились обо что-то твёрдое: почувствовав боль, мы поняли, что сделали что-то не то, и болеть ушибленному месту дальше смысла нет. Конечно, если мы очень сильно ударились, боль продолжится, но это будет означать, что мы что-то у себя сильно повредили, и для боли появилась внутренняя причина. Но вообще боль, сделав своё дело и предупредив нас о неправильных действиях, должна уйти.
При этом разные люди по-разному чувствительны к боли, и у некоторых она продолжается явно дольше, чем следовало бы. В недавней статье в eLife описаны некоторые молекулярные факторы, которые влияют на продолжительность боли. Болевой сигнал – это нервный импульс, который бежит от повреждённого места в мозг. Чтобы нервный импульс возник и побежал, на мембране нейрона, на её внешней стороне и на внутренней, должны перегруппироваться ионы. В случае рецепторов (болевых, температурных, слуховых и др.) эту перегруппировку ионов вызывает определённое внешнее воздействие. Боль можно унять, если, во-первых, убрать само воздействие, а во-вторых, заставить ионы перегруппироваться так, чтобы сигнал прекратился. Действительно, в нейронных мембранах есть специальный белковый канал для ионов, который действует как анестетик. У этого канала есть фермент-активатор фосфолипаза D2 (PLD2), которая тоже плавает в мембране. Чтобы успокоить боль, должен сначала «проснуться» фермент-активатор.
Поскольку оба белка сидят в мембране, они сильно зависят от того, с какими липидами они взаимодействуют. Мы часто слышим, что мембрана клетки состоит из двух слоёв липидных молекул, но мы редко осознаём, что липиды там разные. Есть среди них те, в состав которых входит холестерин и насыщенные жирные кислоты. Такие липиды формируют что-то вроде плотных комков-островков, окружённых более мягким и подвижным морем липидов другого рода. Вышеупомянутый фермент-активатор PLD2 как бы пришвартован к этим «островкам» с холестерином и в таком виде неактивен. Механическое воздействие нарушает соединение фермента с холестериновыми комками (на всякий случай ещё раз подчеркнём, что они состоят не только из холестерина). Теперь фермент может провзаимодействовать – нет, не с ионным каналом, а с другим мембранным липидом: фермент с помощью другого липида создаст сигнальную молекулу, которая уже запустит обезболивающий ионный канал.
Раз механическая деформация помогает включить всю сигнальную цепочку, то тогда становится понятно, почему нас тянет тереть ушибленное место. Сама по себе травма должна одновременно и послать болевой сигнал, и активировать систему обезболивания. Но если мы ещё дополнительно давим на ушиб, мы помогаем активироваться дополнительным обезболивающим молекулам. В то же время, как показали авторы работы, избыток холестерина затрудняет активацию фермента PLD2 – ему становится трудно отделаться от плотных липидных комплексов, которые не дают ему работать. Возможно, одна из причин повышенной чувствительности к боли, которая часто становится хронической – это неполадки в липидном обмене веществ, которые начинаются при некоторых заболеваниях (например, при диабете) или просто с возрастом. Исследователи ставили эксперименты на мышах и мухах, и если результаты получится подтвердить на людях, в том числе на тех, у кого есть проблемы с холестерином, то можно будет подумать о новых лекарствах-анальгетиках, которые будут действовать на «антиобезболивающие» липидные комплексы в мембранах и связанные с ними белки.
Автор: Кирилл Стасевич