Всё сочувствие, на которое мы решились
 

Модификация ванкомицина оказалась суперэффективна против устойчивых бактерий

Ученые из Исследовательского института Скриппса (Калифорния, США) синтезировали новую модификацию известного антибиотика ванкомицина, которая оказалась суперэффективна против ванкомицин-устойчивых бактерий.

Модификация ванкомицина оказалась суперэффективна против устойчивых бактерий
Молекула ванкомицина

Новая молекула не только обходит существующий механизм устойчивости, но обладает двумя дополнительными антибактериальными свойствами. Статья, описывающая исследование, опубликована в Proceedings of the National Academy of Sciences.

Бактерии, устойчивые к антибиотикам, представляют собой серьезную угрозу для здравоохранения. В настоящее время в мире распространяются штаммы, устойчивые ко всем известным видам антибиотиков, поэтому фармкомпании занялись разработкой и введением в клиническую практику новых веществ, обладающих антибактериальной активностью. Антибиотик ванкомицин, помогающий против одной из самых опасных больничных инфекций метициллин-устойчивого Staphylococcus aureus (MRSA), до сих пор считался «антибиотиком последней надежды». Благодаря уникальному механизму действия и ограниченному применению в клинике устойчивость к ванкомицину развивалась крайне медленно, однако ванкомицин-устойчивые патогенные бактерии все же появились.

Калифорнийские химики несколько лет работали над разными модификациями ванкомицина, позволяющими обойти устойчивость, и в своей новой статье представили вещество, которое обладает высокой эффективностью против ванкомицин-устойчивых бактерий, позволяя снизить дозу антибиотика в десять тысяч раз.

Ванкомицин подавляет рост только грам-положительных бактерий, и механизм его действия связан с особенностями строения их клеточной стенки. Огромная, сложно устроенная молекула ванкомицина формирует специальный карман, который связывает неканонический дипептид D-Ala-D-Ala в процессе синтеза клеточной стенки бактериями, препятствуя формированию «защитной оболочки» клеток. Обойти этот механизм оказалось довольно сложно, и за шестьдесят лет применения ванкомицина устойчивые к нему бактерии выработали только один способ, по-видимому, позаимствованный у природного продуцента этого антибиотика. Он заключается в замещении второй молекулы D-аланина в составе мишени ванкомицина на молекулу лактозы с образованием соединения D-Ala-D-Lac, которую ванкомицин уже не узнает.

Ранее химики показали, что модификация одного из атомов внутри связывающего кармана позволяет возобновить узнавание ванкомицином своей новой мишени и частично преодолеть бактериальную устойчивость. Теперь к молекуле с модифицированным карманом ученые добавили два боковых радикала — (4-хлоробифенил)-метил (CBP) и аминометилен. Способность такой молекулы подавлять рост микроорганизмов была проверена на ванкомицин-устойчивых бактериях Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis. Оказалось, что минимальная ингибирующая концентрация вещества по сравнению с немодифицированным ванкомицином снизилась в 10–50 тысяч раз, что означает суперэффективность новой молекулы в борьбе с патогенными бактериями.

Изучение механизма действия CBP-C1-аминометилен-ванкомицина показало, что он не только связывает свою традиционную мишень, подавляя синтез клеточной стенки, но и непосредственно ингибирует активность одного из ферментов, участвующих в этом процессе. Также модифицированный ванкомицин по неизвестному пока механизму повысил проницаемость клеточной стенки бактерий, что позволит усилить действие других антибиотиков, применяемых вместе с ним.

Модификация ванкомицина оказалась суперэффективна против устойчивых бактерий
Молекула ванкомицина с дополнительными боковыми радикалами CBP (сверху) и аминометиленом (слева)

В настоящий момент химики работают над тем, чтобы удешевить синтез новой эффективной производной ванкомицина — вероятно, ее ожидают клинические испытания. Учитывая, какая низкая доза требуется для подавления роста бактерий, даже высокая себестоимость не должна сделать лечение слишком дорогим. Кроме того, использование низких доз означает, что устойчивость к новой модификации будет развиваться крайне медленно. Однако, возврата «прекрасной эпохи», о закате которой мы писали ранее, ожидать пока не стоит — клиническое применение ванкомицина и его производных ограничено несколькими заболеваниями, и поиск новых классов антибиотиков по-прежнему остается сверхактуальной задачей.

Автор: Дарья Спасская

Ссылка на источник

Просмотров
Всего:
2 283 | За месяц: 0 | За неделю: 0 | За сутки: 0