Дигоксин из наперстянки медицина использует очень давно, но только сейчас становится ясно, как именно растения его у себя синтезируют.
При сердечной аритмии и сердечной недостаточности часто прописывают дигоксин. Когда-то он был одним из главных сердечных лекарств. Сейчас появляются новые вещества, которые поддерживают больное сердце, однако нельзя сказать, что дигоксин полностью сдал позиции: во-первых, новые препараты есть не везде, во-вторых, есть пациенты, которым только дигоксин и помогает. При этом его до сих пор получают из листьев наперстянки, или дигиталиса. Саму наперстянку как лекарственное растение медицина использовали издавна, причём не только народная медицина, но и официальная. В научном смысле её впервые изучил Уильям Уизеринг, который в 1785 году рекомендовал в своей книге использовать её как лекарство при некоторых болезнях (наперстянка снимает некоторые симптомы, связанные с хроническими сердечными нарушениями – например, отёки). Действующее вещество, то есть дигоксин (дигиталин) в растении определили во второй половине XIX в, а в 30-е годы XX в. его выделили в чистом виде.
Дигоксин относится к классу соединений, называемых сердечными гликозидами. Они действуют на белки в наружных мембранах клеток, которые управляют потоками ионов. От концентрации ионов зависит способность клеток сердечной мышцы реагировать на электрические сигналы, сокращаясь и расслабляясь. Влияя на концентрацию ионов по разные стороны мембраны, гликозиды регулируют работу сердечной мышцы. Стоит уточнить, что полезное действие сердечных гликозидов проявляется в малых дозах. Наперстянка и другие растения с подобными соединениями в той или иной степени ядовиты; передозировка самой наперстянки или дигоксина влечёт за собой серьёзные побочные эффекты.
Но хотя дигоксин и выделили в чистом виде, и химическую структуру его определили, синтезировать его в промышленности до сих пор не научились. Точнее, способы есть, но крайне неудобные и недешёвые. Поэтому до сих пор дигоксин получают из высушенных листьев наперстянки. Растению должно исполниться два года, затем собранные листья долго сушат и экстрагируют из них дигоксин – причём на него приходится всего 0,06% сухой массы растения. То есть наперстянки нужно очень много, и весь процесс занимает много времени, но всё равно это проще, чем имеющиеся способы искусственного синтеза.
Притом сама наперстянка, по-видимому, справляется с синтезом дигоксина без лишних трудностей. Есть общие представления о том, что за растительные ферменты тут работают, однако только сейчас Чжэнь Ван (Zhen Q. Wang) и её коллегам из Университета Баффало удалось выяснить, как выглядит ключевой фермент в синтезе дигоксина и что именно он делает. В молекуле сердечных гликозидов большую часть занимает стероидная структура – грубо говоря, остаток холестерина. Именно со стероидной частью работает тот фермент, о котором говорится в статье в Nature Communications. Для начала исследователи сравнили активность генов наперстянки в листьях и в других частях растения: дигоксин синтезируется только в листьях, значит, соответствующие гены тоже будут наиболее активны именно в них. Ферменты дигоксинового синтеза пересаживали в табак и в дрожжи, чтобы, насколько они могут работать друг без друга. В результате все свелось к белку, который расщепляет холестерин и кампестерол (один из растительных стероидов). Раньше считалось, что наперстянка делает дигоксин только из холестерина, теперь же оказалось, что есть ещё один «сырьевой» стероид.
При расщеплении холестерина и кампестерола получается прегненолон – ещё один стероид, который служит промежуточным соединением в разных биохимических путях, связанных со стероидными превращениями. У человека прегненолон преобразовывается в половые гормоны, у наперстянки – в дигоксин. Хотя химические реакции, которые дают прегненолон, здесь вроде похожи, фермент наперстянки ощутимо отличается от человеческого – чего, наверно, следовало ожидать. Исследователи в своей статье его подробно описывают, вплоть до конкретных аминокислот активного центра фермента, без которых расщепление стероидов просто невозможно. В перспективе этот фермент можно пересадить, например, дрожжам, и тогда дигоксин можно будет получать биотехнологическим путём, подобно тому, как сейчас получают человеческий инсулин из генетически модифицированных бактерий. Такой способ, кстати, будет дешевле и проще, чем полностью искусственный органический синтез. Кстати, вполне возможно, что биотехнологический дигоксин можно будет как-нибудь подредактировать, чтобы смягчить его побочные эффекты, сохранив – а то и приумножив – терапевтическую пользу.
Автор: Кирилл Стасевич