О веществе, которое выдавали за два лекарства сразу, о жизненно важном средстве, которое не признает формулярный комитет РАМН, а также об эпических баталиях двух гигантов фармацевтической индустрии за место на рынке и ваш кошелек (но не жизнь) рассказываем в рубрике, посвященной обзору эффективности лекарственных препаратов.
По данным аналитики DSM Group Ингавирин занял первую строчку в списках самых продаваемых лекарств в январе, феврале и декабре 2016 года. В зимнее время растет число заболеваний ОРВИ и гриппом, и жители нашей холодной страны, беспокоясь за свое здоровье, тратят в сумме миллиарды рублей на препарат, обещающий защитить их от болезни. Но работает ли он на самом деле или его единственное достоинство — настойчивость маркетологов? Попробуем выяснить.
Незаменимый и непризнанный
Ингавирин присутствует в Государственном реестре лекарственных средств, в отличие от, например, Кагоцела. Более того, он даже имеет честь присутствовать в списке жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Изначально список ЖНВЛП создавался для того, чтобы снизить цены на то, что больше всего нужно населению. Но то ли этот препарат не настолько жизненно необходим и важен, чтобы эти цены снижать, то ли уж слишком важен, а «зачем делать дешевле, если покупают и так», только цена за небольшую коробочку с семью капсулами составляет более 500 рублей.
Во всем мире лекарства сертифицируют последовательно и многоступенчато, производитель должен предоставить ряд исследований, доказывающих, что оно работает и соответствует международным стандартам производства — GMP (Good Manufacturing Practice). Сначала нужно проверить молекулу в пробирке, затем на культуре клеток, затем на животных и только потом на разных выборках пациентов. При этом выборки должны быть репрезентативны, то есть достаточно велики и разнообразны, ведь после их изучения нужно быть уверенными, что препарат поможет широкому кругу пациентов. При этом препарат может работать в пробирке или организме мышей, но быть полностью бесполезным в крови человека или вызывать у него тяжелые побочные эффекты, поэтому последнюю стадию никак нельзя исключать.
Чтобы избежать сознательной или случайной подтасовки результатов, международные нормы рекомендуют проводить клинические испытания с помощью двойного слепого плацебо-контролируемого метода. Если ни врачи, ни пациенты до конца исследования не знают, кому достался настоящий препарат, а кому — «пустышка», подогнать данные под красивую таблицу им не удастся. Уважающий себя ученый не станет компрометировать свою работу сомнительными экспериментами и ловким жонглированием цифрами, которые могут развернуть выводы исследования на 180 градусов и дать ложноположительный результат. Другой тонкий момент — препараты-конкуренты. Каждый «новичок» должен сначала доказать, что он лучше существующих, иначе в чем его смысл? На рынке и так предостаточно препаратов, лечащих лучше плацебо. Поэтому международные нормы (например, Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации) предписывают в таких случаях сравнивать новый препарат с уже имеющимися.
В списках (не) значится
В России же прилавки ломятся от волшебных снадобий, продающихся без рецепта. Здесь уж речь не идет о жестком контроле. Кому-то «помогло» как плацебо, у кого-то организм справился сам, а дальше в силу вступает естественный отбор — игра, в которой побеждает та компания, чья реклама привлечет больше людей. Однако в случае с лекарственными препаратами важен не сам факт покупки: таблетка — это не картина на стене. Обычно ее покупают для того, чтобы она лечила болезни.
Но вопрос, лечит ли Ингавирин, прозвучав, повисает в воздухе. В обзорах Кокрановской (или Кохрейновской) библиотеки медицинских исследований, уважаемой медиками со всего мира, отсутствуют какие-либо статьи, подтверждающие его эффективность. Нет Ингавирина и в списках лекарств, рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения. Неудивительно, что в западных странах его не продают, хотя, если он действительно работает не только в воображении доверчивых ипохондриков, доказательства, удовлетворившие международное сообщество, могли бы принести немалые суммы компании-производителю.
Представители Общества специалистов доказательной медицины, поддерживающего идею тщательной проверки эффективности лекарственных препаратов и методов, неоднократно негативно высказывались об этом препарате. «Кагоцел, Ингавирин, Оциллококцинум — препараты, которые при гриппе активно продвигаются. Они не имеют серьезных доказательств эффективности», — сообщил бывший президент Общества и кандидат медицинских наук Кирилл Данишевский в своем комментарии «Первому каналу», а доктор медицинских наук, член Формулярного комитета РАМН и нынешний президент организации Василий Власов называл Ингавирин типичным примером «бездоказательной фармацевтики», подчеркивая, что он был выброшен на рынок в период распространения свиного гриппа.
В противоречие с этими мнениями вступает заявление Александра Чучалина в интервью журналу «Огонек» о том, что «равного по силе воздействие препарата в мире нет, и вряд ли скоро будет». Правда, этот эксперт вовсе не независимый: академик активно участвовал в исследованиях препарата и был некоторое время руководителем группы его разработчиков.
Магия чисел
Часть статей на сайте Ингавирина в разделе «Публикации» является рекламными «одами», но рассматривать их мы не станем, как и доклады с конференций. Обратимся к академичным научным публикациям (хотя даже они перемежаются рекламными вклейками с изображением обсуждаемого препарата).
Заглянем в научные журналы, где опубликованы статьи о клинических испытаниях препарата (их список любезно предоставлен нам самим сайтом Ингавирина). Практически все они русскоязычные, низкокачественные, а некоторые даже не реферируются. Приведем несколько примеров. Импакт-фактор «Вопросов онкологии» равен 0,459, а журнал «Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология» имеет импакт-фактор в 0,248.
Импакт-фактор — показатель, отражающий частоту цитирования статей научного журнала за определенный период (как правило, два года). Например, для одного из самых крупных медицинских журналов The Lancet импакт-фактор составляет 44,0, а в среднем для хороших журналов он составляет 4.
«Русский медицинский журнал» по 2011 году имеет импакт-фактор 0,741, но, если посмотреть на двухлетний импакт-фактор РИНЦ, учитывающий только цитирования научными статьями, индексирующимися в базах Scopus, Web of Science или RSCI, мы увидим плачевную цифру в 0,089. В нем было рассмотрено действие препарата на выборку из 33 человек, не очень большую для исследований препарата. Его страницы являют не менее печальную картину: в статье «Изучение эффективности и безопасности нового препарата “Ингавирин”» и речи не идет о двойном слепом плацебо-контролируемом методе, когда ни пациент, ни врач не знают, кому дают плацебо, а кому — настоящий препарат. В таком случае исследователей можно обвинить в некорректности, ведь есть соблазн умышленно и возможность подсознательно повлиять на результаты (например, выдав пациентам большую дозу жаропонижающих и других средств симптоматического лечения или вовсе округлив численные показатели в желаемую сторону).
Кроме того, большое внимание в этом и ряде других исследований, даже использующих метод двойного слепого контроля, уделялось исчезновению симптомов лихорадки и воспаления, обычных защитных реакций организма, и только у 11 из 105 пациентов (треть получала Ингавирин, треть — другой препарат, треть — плацебо) исследовалась скорость исчезновение вируса со слизистых оболочек под воздействием препарата, восемь же было взято для тестирования плацебо. А из 33 человек группы Ингавирина несложно отобрать 11 (так же, как и 8 из 39 из группы плацебо), у которых сроки выздоровления будут различаться по чистой случайности или из-за особенностей организма. Интересно также заметить, что в статье сначала упоминается, что диагнозы всех 105 участников подтверждены лабораторно, а потом говорится, что для исследований действия препарата и плацебо на элиминацию вируса взяли только 11, «у которых исходно был изолирован вирус гриппа», и 8 человек (изолирован ли вирус у них, непонятно, и если нет, то как же «лабораторное подтверждение»?) соответственно.
Еще три статьи на сайте препарата представляют собой результаты двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Первая оценивает влияние лекарства на скорость выздоровления подростков с гриппом и ОРВИ на выборке из 180 человек (по разным причинам несколько участников были исключены, и до конца дошел 161 человек). В этой статье, опубликованной в журнале «Вопросы практической педиатрии» (импакт-фактор РИНЦ — 0,250) представлены графики, сравнивающие срок исчезновения симптомов в группе Ингавирина и плацебо. Кашель в первой группе прошел через 5,4 суток, а во второй — через 6,8 суток, быстрее исчезли симптомы фарингита, а «продолжительность ринита также была несколько меньше, при отсутствии статистически значимых различий с группой плацебо» (напомним, что для появления на рынке средство стоит сравнивать не только с плацебо, но и с уже существующими лекарствами, эффективность которых уже доказана). Сразу после списка литературы в этой работе следует разворот с рекламой Ингавирина.
Другая статья, вышедшая в журнале “Пульмонология” (импакт-фактор РИНЦ 0,893), рассказывает об исследовании профилактических свойств препарата на выборке из 400 человек, контактировавших с заболевшими гриппом. В результате принятых мер в группе Ингавирина за 37 дней заболело лишь 15 из 200 человек, тогда как в группе плацебо — 32 из 200, на основании чего делается вывод о коэффициенте эффективности Ингавирина в 63%. Данные о соотношении пола и возраста участников в каждой из групп не указаны, хотя эти показатели могут влиять на иммунитет (к примеру, пожилые люди могут в течение переболеть многими штаммами и приобрести устойчивость к ним, в отличие от молодых). Раздел «Обсуждение» опять проиллюстрирован вклейкой с рекламой Ингавирина. Также статья называет активный компонент препарата «аналогом природного пептидоамина, выделенного из нервной ткани морского моллюска Aplysia californica», но не сообщает, на что этот компонент действует у вируса, и как он связан с антивирусным иммунитетом у самого моллюска. Этой информации о пептидаминах мы не нашли и в тематическом обзоре Journal of General Virology (импакт-фактор 3,39) об антивирусном иммунитете у морских моллюсков, в отличие от упоминаний о ряде других механизмов их защиты.
Еще одна работа, основанная на двойном слепом плацебо-контролируемом методе исследования (на этот раз с иным первым автором, чем две предыдущие), опубликована в «Российском вестнике перинатологии и педиатрии» (импакт-фактор 0,421). Выборку составили из 310 детей 7-12 лет, у которых грипп и респираторно-вирусные заболевания были диагностированы клинически, а не лабораторно. Сравнив скорость исчезновения симптомов (кашель, повышенная температура, катаральный синдром, пониженный аппетит, нарушения сна и др), исследователи сделали выводы в том числе и об «ускоренной элиминации вирусов», которых, однако, лабораторно ни до, ни после лечения не диагностировали, в отличие, к примеру, от предыдущей рассмотренной нами работы. Но в третьей работе есть и то, что объединяет ее с другими — вклейка с рекламой Ингавирина.
Вирусология и ее вопросы
Другая статья из того же списка публикаций на сайте удостоила своим посещением журнал «Российская стоматология» с импакт-фактором 0,139. Допустим, стоматология — довольно узкая область, где цитируемость по определению не может быть высокой. Но рядом с названием журнала даже не стоит пометка «рецензируемый». Это никакому оправданию не поддается: если журнал узкоспециальный, это еще не значит, что статьи не должны перед публикацией проходить отбор, который производят не издатели, а коллегия экспертов-профессионалов. Похожая ситуация и с журналом «Терапевтический архив», импакт-фактор которого, однако, намного выше и составляет целых 0,693 цитирования на статью.
У журнала «Вопросы вирусологии», где была также опубликована одна из статей, размещенных на сайте препарата, импакт-фактор составляет 0,415. Хотя журнал и является рецензируемым, в нем же была опубликована и статья о неэффективности Ингавирина в нетоксичных для клеток концентрациях (по крайней мере, так сообщается в ряде источников, полного текста самой статьи «Львов Д.К., Бурцева Е.И., Прилипов А.Г. и др. «Изоляция 24.05.2009 и депонирование в Государственную коллекцию вирусов (ГКВ №2452 от 24.05.2009) первого штамма А/IIV-Moscow/01/2009(H1N1)swl, подобного свиному вирусу А(H1N1) от первого выявленного 21.05.2009 больного в Москве», Вопросы вирусологии, 2009, №5, стр.10-14» найти не удалось, а в абстракте статьи Ингавирин не упомянут вовсе).
Пожалуй, один из самых высокоимпактных журналов, до появления на страницах которого «снизошла» статья про Ингавирин, стал Pharmaceuticals (Basel). Сейчас его импакт-фактор составляет 5,30 — вполне приемлемый для медицинского журнала уровень, однако на момент публикации статьи (2011 год) этот показатель был равен всего 1,42, и это при том, что для медицинских журналов приличные импакты начинаются с цифры 4.
«Из чего же, из чего же?», или «Двое из ларца»
Действующее вещество препарата обозначено как 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты. На какой белок-мишень вируса действует эта молекула, непонятно. Многочисленные статьи ответа на этот вопрос не дают.
Интересно отметить, что одно и то же вещество в одинаковой форме изначально позиционировалось производителями — компанией «Валента Фарм» — как два разных препарата, Дикарбамин и Ингавирин, что вскоре после выпуска этих средств в продажу было признано незаконным согласно ФЗ от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Сравнение описаний Дикарбамина и Ингавирина тоже приводит к любопытным результатам. Одно и то же вещество в зависимости от упаковки начинает вести себя по-разному, например то «доступными способами в крови не определяется», то, напротив, «определяется через 10 минут в плазме крови», защищает то от вирусных заболеваний, то от последствий химиотерапии (причем оба препарата относятся к группе противовирусных и противовоспалительных средств). Лицензия Дикарбамина была отозвана в 2013 году.
Ингавирин против Арбидола: вторая лига
Но настоящий (правда, вовсе не героический) эпос разворачивается вокруг битвы препарата с другим титаном фармацевтической индустрии — Арбидолом. Практически во всех статьях, оценивающих эффект Ингавирина на людей, больных гриппом, на клетки, животных и вирусы в пробирке, сравнение производится с плацебо и уже известным препаратом. И в каждом исследовании, которое проводят специалисты, разработавшие Ингавирин, в этой схватке неизменно побеждает он: препарат, по их словам, и менее токсичен, и эффективнее в разы. Однако в статьях, где Ингавирин признается неэффективным в безопасной для клеток концентрации, уступает другим препаратам и не помогает при профилактике заболеваний и где победу неизменно одерживает Арбидол, в авторах значатся изобретатели и производители Арбидола. К слову, уровень научных журналов, где эти статьи публикуют, не сильно отличается. Часто они даже одни и те же, как, например, уже обративший на себя наше внимание «Вопросы вирусологии». Сама же токсичная концентрация Ингавирина в них различается не меньше, чем в пять раз: по данным вышеупомянутых статей, размещенных на сайте Арбидола, она равна 200 мкг/мл, а публикации от сторонников Ингавирина заявляют о первых заметных деструктивных изменениях при концентрации в 1000 мкг/мл. Некоторые ссылки, стоящие напротив утверждений о его безопасности, и вовсе ведут не на научные работы, а прямиком на инструкцию. Рубеж токсичности Арбидола в зависимости от статьи тоже «плавает» в диапазоне от 3 до 25 мкг/мл.
Рекомендация: лучше не использовать
Таким образом, убедительных доказательств эффективности Ингавирина найти не удалось. Но окончательное решение о том, стоит ли доверять таким исследованиям и отдавать ли деньги за Ингавирин в аптеке, принимает, конечно, потребитель. Как оказывается на поверку, он доверяет не ученым и специалистам, а маркетологам, которым удалось продать 460 тысяч упаковок только за 2010 год (объемы продаж тогда составляли 220 миллионов рублей). Спустя годы Ингавирин все еще продолжает свое триумфальное шествие по прилавкам. И пока эксперты из РАН бьют тревогу, выступая даже на «Первом канале», этот препарат держит лидерские позиции в списке самых продаваемых лекарств в зимние месяцы, покидая первую строчку в топе лишь со сменой сезона, когда страх перед гриппом отступает вместе с зимними холодами.
Автор: Екатерина Мищенко