Биологи выяснили, как сделать смертельные заболевания мозга, связанные с «белками-паразитами» (прионами), более уязвимыми перед иммунной системой.
Открытие, опубликованное в журнале Nature Structural & Molecular Biology, может помочь в создании долгожданных лекарств от этих неизлечимых в настоящее время недугов.
Предатели внутри нас
Напомним, что такое прионы и прионные заболевания.
Молекула белка — это длинная цепь из аминокислотных звеньев. Прочные связи между ними создают так называемую первичную структуру белка. Но это не всё. Представим себе, что мы взяли железную цепь и создали из неё причудливую скульптуру, в нужных местах примотав участки цепи друг к другу скотчем (на самом деле скрепив водородными связями). Так образуется вторичная и третичная структура белка, которая придаёт молекуле её трёхмерную форму.
Эта форма очень важна для того, чтобы молекула могла выполнять свои функции (а практически все процессы в живой клетке требуют участия белков).
К сожалению, скотч не так прочен, как железо. Его можно разорвать и изогнуть цепь в другую трёхмерную скульптуру. Это означает, что молекула больше не может работать и становится бесполезной для организма. Как говорят специалисты, такой белок неправильно свёрнут.
Но на этом неприятности не заканчиваются. Некоторые неправильно свёрнутые белки могут провоцировать соседние молекулы белка тоже сворачиваться неправильно. Беда распространяется сначала от молекулы к молекуле, потом от клетки к клетке. Когда поражается слишком много клеток, орган перестаёт нормально функционировать. А это болезнь.
Такие опасные белки называются прионами, а заболевания, которые они вызывают — прионными. У человека и других млекопитающих они, как правило, поражают мозг. Это болезнь Крейтцфельдта-Якоба (человеческий аналог коровьего бешенства), куру, фатальная семейная бессонница и другие недуги.
«Эти болезни всегда смертельны», — констатирует глава исследовательской группы Трисия Серио (Tricia Serio) из Массачусетского университета в Амхерсте.
Но теперь появилась надежда. Это произошло благодаря учёным, выяснившим важные детали размножения прионов.
Семя зла
Чтобы пояснить суть открытия, расскажем о том, что уже было известно учёным до работы Серио и коллег.
У организма есть средство для противостояния прионам. Это шапероны — белки, которые «ремонтируют» неправильно свёрнутые молекулы, возвращая им должную структуру. Но, к сожалению, молекулы прионов часто оказываются в домике.
Такой домик называется амилоидом. Это комок белковых молекул диаметром в несколько микрометров, не допускающий внутрь себя шапероны и вообще чрезвычайно устойчивый к внешним воздействиям. Если прионы успели организоваться в амилоид — пиши пропало, здесь уже ничего не починить.
Но амилоид не получится из одной-единственной молекулы приона. Одинокая молекула неустойчива в своих пагубных намерениях и даже без всяких шаперонов норовит встать на путь истинный и свернуться обратно в правильную структуру. Только если в данной точке накопилась некоторая «критическая масса» приона, эта банда зловредных молекул быстренько переделает по своему образу и подобию окрестные правильные белки и создаст амилоид.
Это минимальное скопление молекул, необходимое для образования амилоида, называется семенем нуклеации (nucleation seed). Когда такие семена зла расползаются по органу, на месте каждого из них возникают амилоиды, мешающие клеткам нормально функционировать и в конце концов приводящие к их гибели.
Всё зависит от того, успеют ли шапероны ликвидировать семя до того, как оно превратится в амилоид или даст начало другому семени (ведь, напомним, прионы превращают соседние молекулы белка в новые прионы и в этом смысле фактически размножаются).
Размер имеет значение
Здесь мы и вступаем на территорию открытия, которое биологи сделали, изучая прионы дрожжей. Это настоящие прионы, но человеку они не передаются и поэтому безопасны. К тому же и сами дрожжи, и их белковые «внутренние враги» быстро размножаются, а это удобно исследователям.
Биологи выяснили, что даже у одного и того же приона бывают семена нуклеации разных размеров. Это было совершенно неожиданно.
«Все знали о семенах нуклеации, но никто не знал, что они могут быть разных размеров для одного и того же белка», — отмечает Серио.
Как показали эксперименты, меняя биохимические условия в клетке, можно изменить размер семени. Исследователи реализовали три размера и подозревают, что вариантов гораздо больше.
Что в этом интересного? Напомним, что семя нуклеации — это минимальное количество молекул приона, необходимое для создания амилоида. Минимальное. Это важно. Одно дело, если этот необратимый процесс могут запустить даже две молекулы, и совсем другое — если только тысяча (эти числа, конечно, взяты для примера).
Ведь тысяча молекул приона не возьмётся ниоткуда. Всё начнётся с одной молекулы. Она «заразит» соседнюю, превратив её в прионную (совсем как в фильмах про зомби-апокалипсис), и их станет уже две. Потом четыре, потом восемь, и так далее.
Всё это время это ещё не амилоид. Шапероны ещё могут успеть прийти и навести порядок. А вот если образование амилоида могут инициировать даже считанные молекулы, попробуй тут успей.
Увеличить, чтобы уничтожить
Значит, чем больше размер семени нуклеации, тем больше у иммунной системы шансов справиться с заболеванием. Эксперименты подтвердили, что дрожжи эффективнее всего справляются с прионами, у которых большие семена нуклеации, а больше всего страдают, когда они маленькие.
Это и подсказывает путь терапии. Нужны лекарства, под действием которых маленькие скопления прионных молекул не смогут работать как семена нуклеации.
Разумеется, это только первый шаг. Дрожжи — это одноклеточные грибы. Они — не мы, их прионы — не наши прионы. Найти вещества, которые меняют размер семян нуклеации у прионов, поражающих млекопитающих, и при этом не оказываются опаснее самой болезни, наверняка станет отдельной большой проблемой. И всё-таки надежда забрезжила.
Автор: Анатолий Глянцев