В исследовании, опубликованном в Science Translational Medicine, обнаружили, что направленное изменение гена MECP2 позволяет повысить уровень белка MeCP2 и улучшить состояние нейронов при синдроме Ретта – тяжелом генетическом заболевании нервной системы.
Синдром Ретта – тяжелое генетическое заболевание, характеризующееся мутацией гена MECP2 в Х-хромосоме и приводящее к ухудшению умственных способностей, памяти и возможности контролировать движения. Это заболевание обычно проявляется у девочек старше года, а для мальчиков становится смертельным. Синдром Ретта вызван потерей белка MeCP2 – важного регулятора работы нейронов.
Ген MECP2 состоит из четырех экзонов (1, 2, 3, 4), и путем альтернативного сплайсинга из него образуются две основные изоформы: e1 и e2. Изоформа e2 содержит дополнительный второй экзон и хуже транслируется в белок, при этом она не считается необходимой для функций MeCP2. Авторы предположили, что если остановить появление неэффективной изоформы e2 и оставить только изоформу e1, общее количество белка MeCP2 у пациентов повысится, и это даст терапевтический эффект.
Ученые исследовали мышей с полной потерей изоформы e2 и обнаружили повышение уровня белка MeCP2 на 50-60%. При этом у самцов наблюдались лишь небольшие изменения поведения (повышенная тревожность), а у самок поведенческих отклонений не было, что означает, что умеренное повышение белка безопасно.
Также авторы исследовали две модели нейронов, полученные у пациентов с разными мутациями: G118E (менее тяжелая форма мутации, тем не менее вызывающая летальный исход у пациентов мужского пола) и T158M (самая распространенная форма – тяжелая мутация, снижение белка на 70%).
В нейронах с мутацией G118E удаление экзона 2 восстанавливало уровень MeCP2 до контрольных значений, а также исправлялись транскриптомные нарушения. Из более чем 3400 генов, экспрессия которых была изменена при мутации, у 65% наблюдалось частичное или полное восстановление.
В нейронах с мутацией T158M повышение белка было небольшим, но оно все равно приводило к частичной коррекции транскриптома в 66% генов, что означает, что даже небольшое увеличение белка может быть клинически значимым.
Эта работа предоставляет довольно весомое доказательство того, что переключение сплайсинга – это новая стратегия для лечения значительной части пациентов с синдромом Ретта с помощью собственных ресурсов организма.
Текст: Юлия Баимова