В журнале Neuron появилась статья, которая посвящена связи слияния митохондрий с развитием незрелых нейронов гиппокампа.
Ученые обнаружили, что по мере того, как новые нейроны вступают в свой критический период, временно усиливается объединение митохондрий, что приводит к образованию длинных больших митохондрий в дендритах, подпитывая ту самую синаптическую пластичность и влияя на выживаемость незрелых нейронов. Открытие позволит чуть лучше понять, как именно меняется физиология молодых нервных клеток, чтобы лучше объединялись в сети, и это способствовало пластичности мозга.
Гиппокамп – одна из трех областей мозга, в которой подтвержден нейрогенез – формирование и встраивание в имеющиеся сети новых нейронов. Из нейральных стволовых клеток образуются гранулярные клетки (ГК), однако лишь их малая часть стабильно интегрируется в уже существующую сеть гиппокампа. Считается, что по крайней мере часть этого процесса клеточной конкуренции за выживание координируют синаптические медиаторы, секреция которых зависит от активности уже существующих нейронов. В течение третьей неделе клеточной жизни ГК на них формируются дендритные шипики, и новые ГК начинают больше проявлять синаптическую долговременную потенциацию (LTP) – форму синаптической пластичности, которая лежит в основе формирования памяти.
Однако только к четвертой неделе молодые ГК временно вовлекаются в мультисинаптические комплексы, в которых несколько шипиков контактируют с одним и тем же основанием аксона, что, вероятно, говорит о продолжающейся синаптической конкуренции. Это время – начало критического периода между 4 и 6 неделями клеточного возраста, когда LTP достигает своей наибольшей величины, а перестройка пресинаптических связей особенно чувствительна к активности уже включенных в сеть нейронов. Однако до сих пор остается неясным, какие именно молекулярные механизмы влияют на этот период повышенной пластичности.
Авторы новой работы решили обратить внимание на митохондрии нейронов и их возможную роль в этом процессе. Митохондрии в нейронах регулируют производство энергии и метаболитов, «складированию» Ca2+, генерацию активных форм кислорода и окислительно-восстановительные состояния. Все эти функции нужны для долгосрочного функционирования синапсов.
Структура и функция митохондрий тесно связаны, и это подтверждается, например, отличием в строении митохондриальной сети между аксонами и дендритам: первые содержат короткие митохондрии, а вторые — митохондрии гораздо более сложной формы. В аксонах укорочение митохондрий связано с их большей динамикой транспорта от/до синаптических окончаний, где они могут регулировать синаптическую передачу. Однако то, как митохондрии регулируют синаптическую передачу и пластичность в дендритах, изучено меньше.
Создание более крупных и стабильных митохондриальных доменов в нейронах in vitro, по-видимому, необходимо для того, чтобы поддерживать синтез белка во время структурной пластичности шипиков. Могут ли другие факторы митохондриальной динамики регулировать формы синаптической пластичности, особенно в ГК in vivo, неизвестно. В этой работе, объединив вирусные сенсоры и генетические подходы для мониторинга и управления динамикой митохондрий, авторы изучают роль слияния митохондрий в избирательной регуляции синаптической пластичности и конкурентном выживании взрослых ГК в критический период их жизни.
Вначале ученые показали, что активное ремоделирование митохондриальной сети дендритов ГК происходит на 4-ой неделе их жизни – они становились гораздо более удлиненными и начинали занимать до 40% объема дендритов, незадолго до этого временно наблюдались повышенные показатели слияния митохондрий.
Далее, чтобы доказать связь между слиянием митохондрий, ростом дендритов и выживаемостью ГК, авторы, используя сложные вирусные конструкции и геномодифицированных животных, нарушили объединение митохондрий ГК, что привело к невозможности дендритных митохондриальных доменов удлиняться, легким или умеренным нарушениям общей сложности дендритного дерева через 6 недель и снижению выживаемости ГК после этого времени. Поскольку сроки снижения выживаемости ГК в значительной степени совпадают с критическим периодом постсинаптической пластичности, авторы предположили, что изменения в их жизнеспособности могут быть результатом первичного нарушения синаптической интеграции и/или пластичности, а не тяжелой митохондриальной дисфункции, которая в противном случае могла бы вызвать бóльшую нейродегенерацию ранее.
И в следующем же эксперименте авторы показали, что такое нарушение слияния митохондрий не повлияло на общую плотность шипиков или митохондриальный потенциал, но снизило образование более крупных «грибовидных» шипиков, которые считаются отличительным признаком структурной синаптической пластичности во время LTP.
Чтобы окончательно подтвердить эту связь, авторы вернули возможность слияния митохондрий у генномодифицированных животных из предыдущих экспериментов, и оказалось, что этого достаточно для того, чтобы ускорить созревание шипиков и улучшить пластичность во время развития ГК. Таким образом, хотя слияние митохондрий необязательно для дендритной целостности и достижения стабильной плотности шипиков, оно необходимо для пластичности шипиков у развивающихся ГК и выживания этих клеток. Причем эта выживаемость определяется именно конкуренцией с другими ГК, а не дегенерацией этих клеток из-за нарушения функций митохондрий.
Если обобщить полученные в статье результаты, то можно сказать, что они подтверждают представление о том, что механизмы, контролирующие своевременное приобретение определенных митохондриальных морфологий, способствуют темпу созревания в развивающихся нейронах, Также они могут, в свою очередь, приводить к специфическим для разных «частей» нейронов типам синаптической пластичности, что имеет важные последствия для когнитивных функций, которые связаны с нейрогенезом у взрослых. Однако что запускает эти митохондриальные слияния, пока остается неясным.
Текст: Анна Карань