В рамках исследования, которое опубликовано в журнале Science, создали детальную карту экспрессии генов и доступности хроматина в коре головного мозга человека с синдромом Дауна.
Ученые обнаружили, что из-за трех копий 21-й хромосомы нейрогенез ускоряется. Нейроны появляются преждевременно, при этом формируется слишком много нейронов верхних слоев и слишком мало – глубоких. Это сопровождается массовыми нарушениями в генах, регулирующих обмен веществ, цитоскелет, а также в сигналах между клетками (в частности, между радиальной глией и сосудами), что в итоге может объяснять снижение объема мозга и когнитивные нарушения при синдроме Дауна.
Синдром Дауна – это одно из самых распространенных генетических заболеваний, причиной развития которого становится лишняя, третья копия 21-й хромосомы. Люди с синдромом Дауна имеют характерную внешность и нейрокогнитивные нарушения: мозг меньше нормы, в нем меньше извилин, снижены основные когнитивные функции. Данные о том, как именно лишняя хромосома «ломает» развитие коры – например, замедляет или ускоряет нейрогенез, – остаются противоречивыми. В исследовании посмертных образцов взрослых людей с синдромом Дауна уже находили изменения в экспрессии генов, но что именно происходит в разгар кортикогенеза в середине беременности, оставалось неизвестным.
В ходе исследования проанализировали более ста тысяч ядер из образцов пренатального неокортекса, собранных у 26 (13 контрольных, 13 с синдромом Дауна) доноров на 13-23 неделях беременности (период, в течение которого формируются все корковые нейроны). В качестве метода анализа использовали мультиомику отдельных ядер, которая одновременно позволяет измерить экспрессию генов и доступность хроматина в ядре. Объединив эти два показателя, исследователи смогли восстановить не только картину присутствующих клеток, но и регуляторные программы, определяющие судьбу клеток, а также то, как эти программы нарушаются при синдроме Дауна.
В результате удалось обнаружить ускоренный нейрогенез и выяснить, что происходит смещение баланса нейронов. Клетки-предшественники (стволовые клетки мозга) преждевременно начинают производство нейронов, истощая свой запас и нарушая баланс тем, что появляется больше нейронов верхних слоев и меньше – глубоких. При этом глубокие нейроны формируются с опозданием, а верхние, наоборот, слишком рано. Обе популяции важны для развития мозга и играют разные роли. Нейроны глубоких слоев проецируются наружу из коры головного мозга, соединяясь со структурами мозга и спинным мозгом и управляя ощущениями и движением. Нейроны же верхних слоев образуют связи внутри коры головного мозга, соединяя два полушария и участвуя в обработке информации.
Авторы впервые обнаружили, что при синдроме Дауна развитие коры ускоряется, а не просто «ломается». Это объясняет, почему мозг человека с синдромом Дауна меньше – пул стволовых клеток истощается раньше времени. Это открытие имеет важное значение не только для того, чтобы разобраться в патологическом процессе синдрома Дауна. Оно может стать моделью для более широкого понимания умственной отсталости и нейропсихиатрических расстройств.
Текст: Юлия Баимова