Китайские исследователи представили предварительные результаты пилотных клинических испытаний хемогенетической нейромодуляции при устойчивой к терапии эпилепсии. У всех трех первых пациентов значительно уменьшилась частота приступов и их тяжесть, серьезных побочных эффектов не было.
Примерно у 30 процентов пациентов с эпилепсией наблюдается устойчивость к фармакологическому и хирургическому лечению. Хемогенетическая нейромодуляция заключается во введении на вирусном векторе в целевую структуру мозга искусственного рецептора (DREADD), специфичного для определенного вида клеток, который активируется определенным препаратом. Назначение этого препарата позволяет активировать заданный тип клеток.
Экспериментальный хемогенетический препарат GA002 представляет собой аденоассоциированный вирусный вектор с промотором CaMKIIα и геном модифицированного человеческого ацетилхолинового M4-рецептора hM4D(Gi), который не реагирует на ацетилхолин, но активируется низкой дозой антипсихотика клозапина. Под действием препарата происходит гиперполяризация возбуждающих нейронов и подавление эпилептической активности. Этот подход демонстрировал противосудорожный эффект в доклинических испытаниях.
Ян Дай (Yang Dai) из Больницы Сюаньу Столичного медицинского университета в Пекине, его коллеги и компания GenAns Biotechnology представили данные первых трех участников (возраст 28–37 лет, все мужчины) открытых нерандомизированных испытаний, призванных в первую очередь оценить безопасность. Все они в течение 10–25 лет страдали мезиальной височной эпилепсией с гиппокампальным склерозом, устойчивой как минимум к двум противосудорожным препаратам, без хирургического лечения. Все они прошли клиническую оценку судорог, МРТ, ПЭТ-КТ с 18F-фтордезоксиглюкозой и ЭЭГ. Все эти исследования подтвердили локализацию эпилептогенного очага в склерозированном гиппокампе с одной стороны.
С помощью МРТ определили трехмерную форму этой мозговой структуры и для каждого пациента рассчитали по три стереотаксических траектории для введения препарата в головку, тело и хвост гиппокампа. По этим траекториям с помощью катетеров под контролем МРТ ввели GA002 с контрастным веществом в дозах у разных пациентов 0,80; 0,92 и 0,64 миллилитра (2 × 1012 векторных геномов на миллилитр). Инфузия длилась в среднем 119 минут, покрытие объема гиппокампа составило 95,04; 108,10 и 97,88 процента от расчетного, рефлюкса в желудочки или субарахноидальное пространство не наблюдалось.
Через две недели послеоперационного наблюдения участникам назначили перорально клозапин в начальной дозе 12,5 миллиграмма каждые восемь часов с постепенным повышением до достижения эффекта к 3–4 неделе и ее поддержанием при оценке эффективности на 5–12 неделе. Пациенты продолжали принимать те же противосудорожные препараты, что и до процедуры. Во время оценки эффективности частота судорожных приступов у них снизилась в среднем на 92,6 процента по сравнению с исходным уровнем. Средняя их частота в месяц снизилась с 4,5 до 0,5 у первого пациента, с 4,0 до ноля у второго и с 4,5 до 0,5 у третьего. К концу 12 недели тяжесть приступов по шкале LSSS 2.0 (от 0 до 40, больше — тяжелее) уменьшилась с 13 до двух баллов у первого участника, с девяти до ноля у второго и с 13 до девяти у третьего. Среднее число эпилептиформных спайков на ЭЭГ в час снизилось соответственно с 27 до пяти, со 124 до 69 и с 348 до 128, а метаболическая гиппокампальная асимметрия на ПЭТ-КТ — с 15,27 до 2,14, с 28,62 до 13,37 и с 22,32 до 6,26 процента.
Показатель общего качества жизни участников значимо улучшился, клинически значимого снижения когнитивных функций не наблюдалось. При долгосрочном наблюдении (год у первого участника и восемь месяцев у второго и третьего) эффект был стойким: у первых двух участников приступов не было, у третьего их было два на фоне незапланированного перерыва в приеме клозапина, после возобновления приема контроль приступов возобновился. Все нежелательные явления были легкими или умеренными, в визуализационных и лабораторных исследований существенных аномалий не было. Агранулоцитоза, усиления приступов или выделения вектора из организма участников не происходило. Долгосрочное наблюдение продолжается.
Предварительные результаты пилотных испытаний указали на безопасность и целесообразность интрагиппокампального введения GA002 с последующей активацией низкими дозами клозапина. Это служит подтверждением концепции использования хемогенетической нейромодуляции у пациентов с устойчивой эпилепсией, которое заслуживает дальнейшего изучения в более масштабных испытаниях.
Статья опубликована в The New England Journal of Medicine.
Автор: Олег Лищук