В новом исследовании, опубликованном в Journal of Neurochemistry, сообщается об активных веществах, содержащихся в съедобном грибе Hericium erinaceus, которые могут способствовать нейрогенезу и улучшению памяти.
Доклинические испытания показывают, что эти соединения оказали значительное влияние на рост отростков нейронов и улучшение памяти. Исследователи полагают, что эти соединения могут иметь клиническое применение для лечения и профилактики нейродегенеративных заболеваний, например, болезни Альцгеймера.
Нейротрофины или нейротрофические факторы – это белки, которые обеспечивают выживание нейронов, рост аксонов и построение новых синапсов. Семейство нейротрофинов, которое встречается у млекопитающих, включает фактор роста нервов (nerve growth factor, NGF), нейротрофический фактор мозга (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), нейротрофин 3 (NT3) и нейротрофин 4/5 (NT4/5). Их действие обеспечивается за счет связывания с определенным ферментом рецептора тропомиозина (Trk-рецептор) и рецептором фактора роста нервов (p75).
Нейротрофины синтезируются внутри организма взрослого человека, поддерживая зрелые нейроны в здоровом состоянии. В частности, в больших количествах в ЦНС взрослого человека синтезируется BDNF – критически важный компонент для функционирования нейронов, находящихся в областях мозга, которые ответственны за работу памяти. Поломки сигнальных путей BDNF часто связывают с некоторыми пока неизлечимыми заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, шизофрения, болезнь Гентингтона и синдром Ретта. Поэтому нейтротрофины и их рецепторы стали мишенями для терапевтического лечения.
Однако попытки разработать метод лечения с использованием экзогенных препаратов на основе нейротрофинов прерывались на стадии клинических испытаний по ряду причин.
Например, одна из проблем состоит в том, что нейротрофины плохо усваиваются, если принимать их перорально. Они очень нестабильны в сыворотке, а период их полувыведения составляет порядка нескольких минут. Также нейротрофины очень плохо проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и имеют ограниченную диффузию в паренхиме головного мозга. Кроме того, их сигнальные сети рецепторов могут приводить к нежелательным побочным эффектам, таким как боль, спастичность и даже нейродегенерация.
В связи с провальностью этого подхода большой интерес представляют варианты альтернативного вмешательства в экспрессию нейротрофинов, которые повышали бы их уровень (в особенности эндогенного BDNF) или же усиливали активность их рецепторов, если вести здоровый образ жизни и/или потреблять растительные добавки. В частности, предпринимаются попытки обнаружить соответствующие соединения в каких-либо природных источниках.
В этом контексте особый интерес представляет гриб Hericium erinaceus (Ежовик гребенчатый, или Львиная грива). В китайской традиционной медицине этот гриб использовался вовсе не для лечения нейродегенеративных заболеваний, но некоторые исследования сообщали о сильных нейротрофических эффектах, которые он способен производить. В этом грибе, как оказалось, содержатся многочисленные биоактивные компоненты – полисахариды, эринацины, герицерины, алкалоиды, стероиды и многие другие вещества, фармакологическое действие которых сейчас активно изучается. На животных моделях повреждения периферических нервов, инсульта и болезни Альцгеймера показано, что гериценоны и эринацины могут эффективно проникать через ГЭБ и проявлять нейропротекторное действие как in vitro, так и in vivo.
Соединения, полученные из экстрактов Hericium erinaceus, успешно способствовали синтезу и секреции нейротрофина NGF, действующему через путь TrkA, но это было показано только в отношении нейронов периферической нервной системы. Возможно, экстракт Hericium erinaceus может влиять и на TrkB-зависимую функцию центральных нейронов.
Чтобы проверить эту идею, исследователи из Квинслендского университета (Австралия) очистили и идентифицировали несколько соединений и проверили их способность влиять на передачу сигналов через рецепторы TrkB и морфологию нейронов гиппокампа. Авторы работы очистили четыре ароматических соединения из фракции CH2Cl2 (от С1 до С4) с пренильными боковыми цепями: N-дефенилэтилизогерицерин (NDPIH), герицен А, кораллоцин А и 4-[3′,7′-диметил-2′,6′-октадиенил]-2- формил-3-гидрокси-5-метоксибензиловый спирт.
Исследователи продемонстрировали, что сырые и очищенные экстракты гриба Hericium erinaceus обладают BDNF-подобной нейротрофической активностью как в культивируемых нейронах гиппокампа, так и в моделях обучения in vivo, что приводило к заметному росту отростков нейронов и улучшению памяти. Очищенные ароматические соединения обладали способностью повышать выживаемость нейронов и нейротрофические реакции в культуральных нейронах даже без добавления сыворотки.
Также эти ароматические соединения и дитерпеновые соединения эринацинов стимулировали секрецию NGF.
Обработка клеток экстрактами Hericium erinaceus усиливала рост и ветвление нервных отростков, а с помощью микроскопии удалось выявить значительно увеличенную морфологию конусов роста. Что примечательно, этот нейротропный эффект был частично заблокирован ингибитором TrkB ANA-12.
Кроме того, в соответствии с предыдущими исследованиями авторы работы определили, что полисахариды, выделенные из экстрактов Hericium erinaceus, проявляют нейротрофическую активность. Ранее было показано, что влияние Hericium erinaceus на память распознавания (способность распознавать ранее виденные события и объекты) связано с активацией нейрогенеза. В нынешней работе исследователи показали, что герицен А улучшает память распознавания даже при введении очень низких концентраций вещества. Авторы работы предполагают, что введение герицена А из Hericium erinaceus может быть полезным для улучшения функции мозга и облегчения патологий, связанных с нейродегенеративными расстройствами. Однако для проверки этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования.
Но наиболее важным результатом данной работы стало следующее. Грызуны, на которых проводились тесты, демонстрировали повышенные уровни эффекторов активации BDNF и TrkB. Однако NDPIH активировал передачу сигналов ERK1/2 (один из ключевых и наиболее подробно изученных сигнальных путей MAPK) в отсутствие экспрессии TrkB и эффект не ингибировался ANA-12. Исследователи пришли к выводу, что герицен А действует через неизвестный дополнительный путь, усиливая передачу сигналов ERK1/2.
Резюмируя, авторы утверждают, что в их исследовании была впервые выявлена активность, усиливающая передачу сигналов про-BDNF, для Hericium erinaceus, а также идентифицирован герицен А в качестве активного компонента этой нейротрофической функции in vitro и in vivo. Также их результаты демонстрируют, что герицен А может стать мощным усилителем памяти, который действует через новый сигнальный путь, сходящийся с сигнальным путем ERK1/2.
Идентификация биоактивных соединений, полученных из натуральных продуктов с нейротрофической активностью, дает новую надежду на разработку эффективных методов лечения нейродегенративных заболеваний. Производные герицерина наиболее привлекательны для этих целей. Но потребуется дальнейшая работа, чтобы найти непосредственную мишень герицерина, способного опосредовать такую мощную нейротрофическую активность, и установить, можно ли использовать этот новый путь для улучшения работы памяти и замедления деградации когнитивных функций, связанной со старением и нейродегенеративными заболеваниями.
Текст: Анна Удоратина