В исследовании, опубликованном в Cell Chemical Biology, обнаружили, что белок STING, который обычно функционирует как часть системы раннего предупреждения иммунной системы, меняется под воздействием оксида азота и чрезмерно активируется, вызывая каскад воспалительных сигналов и гибель синапсов при болезни Альцгеймера. Блокирование такой модификации снижало воспаление и защищало синапсы в мозге мышей.
При болезни Альцгеймера иммунные клетки чрезмерно активируются, вызывая воспаление, которое повреждает связи между клетками мозга. Например, в микроглии накапливается поврежденная митохондриальная ДНК, которая активирует белок STING. Активированный STING запускает выработку интерферонов I типа, что ведет к хроническому воспалению и потере синапсов. Кроме того, при старении и нейродегенерации повышается уровень оксида азота, вызывающего S-нитрозилирование белков. При S-нитрозилировании молекула, родственная оксиду азота (NO), связывается с аминокислотой цистеина в белках, образуя молекулярный вид «SNO» и, таким образом, регулируя функцию белка.
Этот процесс, который может быть вызван старением, нейровоспалением и токсинами окружающей среды (загрязнение воздуха), нарушает работу множества различных белков в организме, что связано с рядом заболеваний, включая рак, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. Однако связь между образованием SNO и STING-зависимым воспалением оставалась неизученной.
В работе использовали посмертную ткань мозга пациентов с болезнью Альцгеймера, мышей с моделью болезни Альцгеймера, а также микроглию, полученную из стволовых клеток человека. Для изучения роли конкретного цистеина создали мутантный белок STING с заменой цистеина-148 на аланин в этом же положении (C148A), неспособный к нитрозилированию, и вводили его в гиппокамп мышей.
В посмертном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера уровень S-нитрозилированного белка STING оказался значительно выше, чем у здоровых контрольных групп. То же самое наблюдалось и у мышей с моделью болезни Альцгеймера.
Исследователи создали версию белка STING, лишенную цистеина-148, чтобы предотвратить его S-нитрозилирование. Когда этот модифицированный белок вводили в мышиную модель болезни Альцгеймера, воспаление иммунных клеток головного мозга снижалось, и, что особенно важно, связи между нервными клетками (синапсы) сохранялись, а это, в свою очередь, обеспечивает защиту от когнитивных нарушений при деменции.
Ученые обнаружили, что скопления белков, обнаруженные в мозге при болезни Альцгеймера, включая бета-амилоид и альфа-синуклеин, сами по себе могут запускать реакцию S-нитрозилирования в STING. То есть предполагается, что воспаление происходит циклически: первоначальные скопления белков в сочетании с воздействием окружающей среды и старением могут вызывать воспаление, которое генерирует NO, вызывая S-нитрозилирование STING, что, в свою очередь, приводит к усилению воспаления и замыканию патологического круга.
Это исследование выявило новую важную мишень в борьбе с болезнью Альцгеймера, и научная группа приступила к разработке методов воздействия, блокирующих цистеин-148.
Текст: Юлия Баимова