Нейромолекулы: ботулотоксин или яд, который дарит красоту

Итак, представляем первый материал из совместного проекта с Институтом биоорганической химии РАН имени академиков М.М. Шемякина и Ю.А.Овчинникова. Цикл «Нейромолекулы» будет посвящён самым разным веществам, играющим роль в работе нашего мозга и нервной системы, или лечащим их, или убивающим их. И начнём мы с самого сильного яда на земле, ботулинистического токсина.

Ботулотоксин – это, наверное, самый известный нейротоксин, то есть яд, поражающий нервную систему. Под торговой маркой Botox он применяется в борьбе с мимическими морщинами. Но почему яд, который должен убивать, помогает девушкам (а зачастую бабушкам и дедушкам) поддерживать свою красоту?

нейромолекулы: ботулотоксин или яд, который дарит красоту
Ботулотоксин

Ботулотоксин представляет собой довольно крупный белок молекулярной массой около 150 кДа (килодальтон, тысяча атомных единиц массы, один атом водорода «весит» один дальтон) и состоит из двух полипептидных цепей: тяжёлой (100 кДа, около 800 аминокислотных остатков) и лёгкой (50 кДа, около 420 аминокислотных остатков). Для сравнения: одна молекула гемоглобина имеет массу около 16 кДа, а молекула такого известного по детективным романам яда, как цианистый калий, «весит» всего около 65 атомных единиц массы (т. е. в 2307 раз меньше!).

В природе этот токсин производят анаэробные (не нуждающиеся в кислороде) почвенные бактерии Clostridium botulinum. Эти бактерии живут в различных средах, в том числе и в желудочно-кишечном тракте, а также на слизистых оболочках человека. Обычно бактерии мирно соседствуют с нами, но иногда они становятся возбудителями тяжёлых заболеваний, например, ботулизма, откуда и происходит название вещества (кстати, botulus на латыни означает колбасу). Поскольку эти микроорганизмы могут жить только без кислорода, они легко появляются в плохо стерилизованных или пропавших консервах, вяленом и копчёном мясе (помните этимологию?), маринованных продуктах.

нейромолекулы: ботулотоксин или яд, который дарит красоту
Клостридии

Ботулинический токсин – не просто яд, это наиболее токсичное вещество из всех известных на сегодняшний день. Его LD50 (полулетальная доза) при внутривенном введении составляет всего 1,3-2,1 нанограмм на 1 кг массы тела (тот же цианистый калий примерно в миллион раз менее ядовит). Таким образом, для отравления взрослого человека массой 60 кг необходимо лишь 126 миллиардных долей грамма токсина. Теоретически, нескольких килограммов этого белка хватит, чтобы убить всех людей, живущих на Земле. Впечатляет и устрашает, не правда ли? Кстати, он еще и одно из самых дорогих веществ на Земле. Средняя рыночная цена этого белка  — почти полтора миллиарда долларов за грамм.

При вдыхании ботулотоксин тоже проявляет токсичность, но более низкую, чем при внутривенном введении – 10-13 нг на кг массы тела. Но по правде говоря, сохранение активности при попадании через лёгкие или пищеварительную систему крайне нехарактерно для веществ белковой природы. Большим белковым молекулам обычно сложно проникнуть через барьерные ткани организма и не подвергнуться при этом разрушению различными протеолитическими ферментами.

Токсин красоты

Несмотря на неимоверную токсичность, ботулотоксин снискал славу одного из самых коммерчески успешных фармацевтических препаратов. Во многом такой успех связан с его применением в индустрии красоты и косметологии. Однако, у препарата есть и другие области приложения: например, в медицине это лечение косоглазия, нистагмов, мышечных спазмов различного происхождения, нервных тиков и хронической боли. Столь внушительный список состояний, которые можно лечить или корректировать с помощью нейротоксина, стал доступным благодаря его механизму действия, тесно связанному с базовыми механизмами функционирования химических синапсов в нервной системе. Чтобы понять эти принципы работы ботулотоксина, необходимо представлять себе схему функционирования химического синапса.

При передаче сигнала от одного нейрона к другому происходит выброс вещества – нейромедиатора, который «упакован» в особые мембранные пузырьки – везикулы. Для того, чтобы «вскрыть» везикулы и высвободить их содержимое, мембрана (оболочка) такого пузырька должна слиться с мембраной нейрона. По сути, это вариант экзоцитоза, процесса, хорошо знакомого всем по школьной программе. Когда мембраны сливаются, содержимое везикулы оказывается снаружи. Высвободившийся нейромедиатор связывается с рецепторами на поверхности второго нейрона или мышечного волокна и вызывает изменение проводимости его оболочки. Тогда, например, наши мышцы начинают сокращаться.

Слияние мембран везикул с мембраной нейрона – строго контролируемый процесс. В нём участвуют специальные белки: синтаксин, SNAP-25 и синаптобревин (VAMP). Именно в этот процесс вторгается «команда» ботулотоксина. Тяжёлая цепь связывается с липидными (жировыми) молекулами мембраны и обеспечивает проникновение молекулы ботулотоксина в нейрон. Лёгкая цепь представляет собой протеолитический (расщепляющий) фермент, который попадает внутрь нейрона и разрушает один из белков (выбор белка зависит от типа ботулинического токсина).

Таким образом, ботулотоксин – это своеобразная молекулярная машина, приспособленная для проникновения внутрь нейронов и расщепления белков, участвующих в слиянии мембран и высвобождении нейромедиатора. Если ботулотоксин поражает моторные нейроны, управляющие сокращением мышц, происходит паралич иннервируемой ими мышцы – миорелаксация. Этот эффект крайне желателен, если вы хотите расслабить непроизвольно сокращающиеся мышцы, например, при нервных тиках. Мимические морщины тоже появляются из-за сокращения мельчайших мышц лица, поэтому введение ботулотоксина помогает на некоторое время их расправить.

Улыбайтесь без проблем, дамы и господа!

Автор: Денис Кудрявцев (научный сотрудник Лаборатории лиганд-рецепторных взаимодействий Института биоорганической химии РАН)

Ссылка на источник