В журнале Cell вышла статья, авторы которой предупреждают: не спешите лечить аутизм пересадкой кишечных бактерий.
Рассказываем эту историю с самого начала: кому пришла в голову такая идея, как это могло бы работать и почему мы все еще не знаем, вызывают ли микробы аутизм — или все строго наоборот.
В конце XIX века с подачи Луи Пастера врачи решили, что во всех (или почти во всех) болезнях человека замешаны микробы. А Роберт Кох написал методичку по поиску виновных:
- найти в теле больного человека особенного микроба;
- выудить микроба из человека и вырастить отдельно;
- пересадить микроба в здоровый организм — и убедиться, что тот превратился в больной.
За несколько десятков лет, руководствуясь этой схемой, ученые разыскали виновников всех популярных инфекций: для сибирской язвы — бациллу, для холеры — вибриона, для сифилиса — спирохету. Дальше пришел черед вирусов: оспа, корь, полиомиелит. Потом заразные болезни кончились.
А ученые пошли дальше — и начали искать микробов у истоков других болезней, которые всегда считались незаразными и не вызывали эпидемий. Если бы кто-нибудь нашел возбудителя рака или атеросклероза, лечить их стало бы сильно проще: достаточно антибиотика или вакцины. Но не все эти поиски закончились успехом: за виновником гастрита H. pylori врачи гонялись весь ХХ век, возбудителей рака нашли далеко не для всех его видов (об одном из таких онкогенных вирусов мы писали в тексте «Тихая пандемия»), а клинические испытания антимикробных средств против болезни Альцгеймера недавно провалились в первой фазе.
Заполните пропуск
Тогда охота на микробов перешла на новый этап: быть может, некоторые болезни возникают не от того, что в организме завелся кто-то вредный, а от того, что кого-то полезного не хватает? Так, например, возникла гигиеническая гипотеза (о ней можно прочесть в нашем тексте «Паразительная медицина»): люди, которые в детстве встречали на своем пути меньше бактерий (например, потому что родители кипятили для них игрушки), во взрослом возрасте обладают более агрессивной иммунной системой — и от этого у них чаще встречаются воспаления и аутоиммунные заболевания, вроде ревматоидного артрита или аллергии.
А потом в лаборатории подвезли секвенаторы, ученые начали проводить перепись бактерий в кишечнике людей — и заметили, что у некоторых микробиота разнообразнее, чем у всех остальных. Например, сверхдолгожители выделяются среди обычных людей своим богатым и многогранным внутренним миром.
Похожим образом выяснилось, что микробное сообщество в кишечнике людей с расстройствами аутистического спектра особым разнообразием похвастаться не может. Например, у таких людей некоторые виды клостридий и бифидобактерий захватывают себе больше кишечного пространства, чем положено, а другие бактерии, вроде копрококков, оказываются в проигрыше.
Зафиксировав эту несправедливость, врачи отправились исправлять ее у пациентов. Если в кишечнике человека живут неправильные микробы, нужно их оттуда выгнать, а освободившееся место заселить правильными. В 2017 году стартовало клиническое испытание: 18 детей с расстройствами аутистического спектра сначала кормили антибиотиками, затем слабительными, а потом капсулами с экстрактом бактерий из стула здоровых доноров — типичная методика фекальной трансплантации.
Через два года авторы испытания отчитались о том, что микробы прижились в организме испытуемых, а сами они чувствуют себя лучше, чем среднестатистические пациенты с таким же диагнозом. А значит, можно переходить к полноценным испытаниям: рандомизированным, слепым и с группой плацебо. Но не все в научном сообществе с этим согласны.
Что не так
В истории о связи микробов с аутизмом из трех постулатов Коха удалось худо-бедно доказать лишь один: кишечное сообщество у людей с характерными симптомами отличается от такового у людей без симптомов. Как быть с остальными двумя?
Выделить «возбудителя аутизма» и вырастить его отдельно от человека едва ли получится: микробов в кишечнике много, не все они соглашаются жить in vitro, а ответственность на них лежит коллективная — мы не знаем, чье присутствие или отсутствие играет ключевую роль. Те отличия, о которых пишут в научных статьях, чисто статистические: это не список конкретных подозреваемых, а соотношение между представителями разных групп.
Заразить этим «нездоровым» сообществом здорового человека тоже не получится — не позволит этика клинических испытаний. Можно было бы, конечно, заменить его на мышь, и это уже сделали. Животных вырастили в стерильных, безмикробных условиях, а потом трансплантировали им микробиоту от людей с расстройствами аутистического спектра — и мыши стали менее социальными, чем их сородичи. Но можно ли из этого заключить, что ученым удалось заразить мышь аутизмом?
А поскольку с проверкой по второму и третьему заветам Коха у нас не складывается, нам остается только первый. И вот к аргументации типа «видим микроба в теле больного», указывают авторы статьи в Cell, есть важный вопрос: откуда берется наша уверенность в том, что здесь причина, а что следствие? Что было раньше: перестройка бактериального сообщества в кишечнике или изменение работы мозга?
Может быть, вначале и правда были бактерии. Сейчас мы знаем множество механизмов, с помощью которых они могут если не управлять хозяином, то как минимум действовать ему на нервы в прямом смысле этого слова. Микробы могут непосредственно стимулировать нервные клетки в стенке кишечника. Могут вбросить в кровь хозяина вещества, похожие на гормоны и нейромедиаторы. Могут вызвать воспаление, которое перекидывается на центральную нервную систему. В последнее время вообще стало модно объяснять нейровоспалением самые разные психиатрические диагнозы, от болезней Альцгеймера и Паркинсона до аутизма.
А может быть, сначала были все-таки отклонения в поведении? Около 90 процентов детей с расстройствами аутистического спектра крайне привередливы и питаются менее разнообразно, чем их нейротипичные сверстники. Это значит, что в их кишечник попадает все время одна и та же еда — и там выживают в основном те бактерии, которые умеют питаться продуктами ее переваривания. А микробиом зависит от рациона: в кишечниках сладкоежки и любителя растительных волокон доминируют разные обитатели.
Авторы статьи в Cell считают, что их предшественники сделали недостаточно, чтобы отличить причину от следствия. Сами же они собрали две с половиной сотни детей с расстройствами аутистического спектра и без и проверили, насколько хорошо различия в их микробиоте коррелируют с другими особенностями их образа жизни. И заметили, что корреляция между разнообразием кишечных обитателей и наличием диагноза крайне слабая. Зато есть гораздо более сильная: между составом микробов и разнообразием рациона.
Как узнать наверняка
Поиски возбудителя аутизма отличаются от поисков возбудителя холеры не только тем, что второго проще вырастить в чашке Петри и убедиться, что он заразен. Но еще и тем, что первый — если он существует — успевает просидеть в человеке намного дольше, к тому моменту, когда мы замечаем симптомы. И за время сожительства и микроб, и его носитель могут сильно измениться сами и изменить друг друга — да так, что поди разбери, кто на кого начал дурно влиять первым.
Похожая история, кстати, складывается и с долгожителями. В то время как одни ученые вычисляют особенности «микробиома долгой жизни», другие замечают: мы и здесь не знаем, что было раньше. Может быть, эти люди изначально несли в себе каких-то полезных бактерий и поэтому прожили так долго. А может быть, они носят в себе этих бактерий как отпечаток прошлого, как память о том, где они жили и что они ели в начале ХХ века — когда среднестатистический современный человек, с которым их сравнивают, еще не родился.
В 2021 году Нобелевскую премию по экономике присудили как раз за решение подобной задачи. Лауреаты этого года предложили, среди прочего, искать естественные эксперименты или использовать при сравнении еще и так называемую инструментальную переменную: такую, которая точно не зависит от одной из исследуемых.
Биология пока только ждет исследователя, который разберется, кто был раньше, аутизм или бактерии. Нам остается следить за практикой: если, несмотря на критику, ученые не забросят фекальные трансплантации, и однажды окажется, что они действительно помогают при аутизме, то будет уже неважно, что здесь было курицей, а что яйцом. К тому же, чтобы лечить болезнь, не обязательно знать ее первопричину.
Автор: Полина Лосева