Многие виды рака посылают метастазы в мозг, и в этом смысле особенным пристрастием к мозгу отличается острый лимфобластный лейкоз.
Обычно лейкозные клетки оседают в так называемом субарахноидальном пространстве между мозговыми оболочками. Субарахноидальное пространство заполнено спинномозговой жидкостью, омывающей спинной и головной мозг, через него проходят кровеносные сосуды, и можно предположить, что злокачественные клетки так сюда и попадают. Но в мозге есть гематоэнцефалический барьер: кровеносные сосуды здесь устроены так, чтобы не пропускать в мозг клетки и достаточно большие молекулы. Как тогда у лейкозных клеток получается сюда пробираться?
Исследователи из Университета Дьюка попытались расшифровать молекулярный механизм, который помогает клеткам лейкоза проникать в пространство между мозговыми оболочками. Известно, что для раковых клеток чрезвычайно важен фермент PI3K, от которого зависит рост клеток и их способность проникать в новые ткани. Мышам с несколькими формами острого лимфобластного лейкоза давали вещество, подавляющее активность фермента PI3K.
При этом, как говорится в статье в Nature, в субарахноидальном пространстве действительно появлялось меньше злокачественных пришельцев. Однако ни самочувствие лейкозных клеток в костном мозге (где их обычно очень много), ни их способность жить и развиваться в других местах помимо центральной нервной системы из-за блокировки PI3K не менялись. То есть блокатор PI3K действовал только на те клетки, которые хотели бы проникнуть в центральную нервную систему.
Дальнейшие эксперименты показали, что у лейкозных клеток от фермента PI3K зависит активность гена, кодирующего рецепторный белок под названием интегрин α6. Интегрин взаимодействует с другим белком – ламинином, который часто бывает в межклеточном пространстве разных тканей; в частности, ламинин можно найти в стенках кровеносных сосудов и в мозговых оболочках.
Ламинин-интегриновая система очень важна для мигрирующих клеток, как во время эмбрионального развития, так и во взрослом организме. Но и злокачественные клетки тоже ею пользуются: с помощью интегрина они заякориваются на ламинине и остаются в ткани. Если же ген интегрина не работает (когда не работает его регулятор фермент PI3K), то и якоря у клетки не будет.
Ламинина особенно много в хороидном, или сосудистом, сплетении: так называют места, где одна из оболочек мозга (мягкая оболочка) чрезвычайно густо пронизана кровеносными сосудами. Именно здесь у клеток есть шанс проникнуть в нервную ткань; именно этим маршрутом пользуются иммунные клетки, когда в них возникает нужда, и злокачественные метастазные клетки.
Однако клетки острого лимфобластного лейкоза в отличие от клеток других онкозаболеваний нашли другой путь. Исследователи обнаружили очень много лейкозных клеток в кровеносных сосудах, которые идут от костного мозга в костях черепа к мозговым оболочкам. Ламинин есть на внешней поверхности этих сосудов, и злокачественные клетки путешествуют не с кровью, а ползут по наружной сосудистой стенке, цепляясь за ее ламинин.
В спинномозговой жидкости есть молекулы, которые привлекают лейкозные клетки, но если, как было сказано выше, отключить у клеток фермент PI3K, подавить работу интегринового гена и тем самым лишить их способности взаимодействовать с ламинином, то при всей привлекательности спинномозговой жидкости злокачественные клетки до нее не дойдут.
Такой же механизм, очевидно, работает не только у мышей, но и у людей: авторы работы проанализировали лейкозные клетки, взятые у двадцати шести больных острым лимфобластным лейкозом, и оказалось, что у тех, чьи клетки синтезировали много интегрина, вероятность метастазов в мозге была выше.
Интегрин и ламинин нужны клеткам лейкоза только тогда, когда они собираются пробраться в мозг; для путешествия в другие ткани работают другие молекулярные механизмы. С другой стороны, опухоли мозга лечить чрезвычайно трудно, и если мы научимся с помощью каких-нибудь веществ пресекать проникновение злокачественных клеток в центральную нервную систему, это уже будет большим достижением.
Автор: Кирилл Стасевич