Всё сочувствие, на которое мы решились
 

Новый метод редактирования генов митохондрий позволит лечить наследственные заболевания

Исследователи из Кембриджского университета продемонстрировали работу новаторской технологии редактирования генома митохондрий на живых мышах. Она прокладывает путь к новым методам лечения ранее неизлечимых наследственных митохондриальных заболеваний.

Новый метод редактирования генов митохондрий позволит лечить наследственные заболевания

Большинство эукариотических клеток, в том числе клетки человека, содержат очень важные органеллы — митохондрии. Их называют энергетическими станциями клетки, поскольку они занимаются окислением органических соединений, при котором высвобождается энергия. Часть этой энергии они запасают в виде АТФ, которая затем используется всей клеткой, а часть рассеивается в виде тепла.

У каждой митохондрии есть собственная кольцевая ДНК, наследуемая исключительно от матери. Всего в клетках человека одновременно присутствуют несколько сот и даже тысяч копий митохондриальной ДНК (мтДНК), по 5-10 копий в каждой митохондрии. Мутации в мтДНК зачастую приводят к наследственным заболеваниям, которые могут проявиться в любом возрасте и затронуть практически любой орган.

Обычно, чтобы мутации в мтДНК проявились клинически, более 60% митохондрий в клетках ткани или органа должны быть дефектными, и чем больше у человека дефектных митохондрий, тем тяжелее будет его болезнь. Частыми клиническими проявлениями митохондриальных заболеваний являются проблемы с развитием и работой мышц (глаз, сердца, скелета), атрофия глазного нерва и ухудшение зрения, судороги, деменция, мигрень, диабет, печеночная недостаточность.

Ранее митохондриальные заболевания считались неизлечимыми, однако было понятно, к чему необходимо стремиться: снизить процент дефектной мтДНК в клетках. Еще в 2018 году команда ученых из отделения митохондриальной биологии Кембриджского университета применила экспериментальное лечение на основе генной терапии на мышах и смогла успешно устранить поврежденную мтДНК в целевых клетках, позволив митохондриям со здоровой ДНК занять их место.

«Наш предыдущий подход был многообещающим, и это первый случай, когда кому-либо удалось изменить митохондриальную ДНК у живого животного, — объяснил доктор отделения митохондриальной биологии Михал Минчук (Michal Minczuk). — Но технология будет работать только в клетках с достаточным количеством здоровой митохондриальной ДНК, которая могла бы копировать себя и заменять дефектную. Это не будет работать в клетках, у которых все митохондрии имеют дефектную ДНК».

В новом исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, Минчук и его коллеги впервые использовали новый биологический инструмент, известный как редактор цитозиновых оснований на основе дезаминазы двухцепочечной ДНК (DdCBE), для редактирования мтДНК в сердце живых мышей.

Новый метод редактирования генов митохондрий позволит лечить наследственные заболевания
Трехмерная модель мономеров DdCBE и кодирующая ее последовательность ДНК (а). Узнавание участка мтДНК, где необходимо провести замены пар оснований (m.9576G и m.9577G), обеспечивает участок TALE. Также показаны детали и возможные результаты редактирования m.9576G и m.9577G (b). Помимо этого представлена структурная модель комплекса, кодируемого мтДНК, и указана субъединица MT-ND3 (красный), в которой в результате редактирования мтДКН будет заменена аминокислота (с).

ДНК, кодирующая DdCBE, доставляется до целевых клеток по кровотоку при помощи векторов аденоассоциированного вируса. После синтеза DdCBE в клетке фермент ищет уникальную последовательность пар оснований (C-G, T-A) в мтДНК и катализирует замену пары C-G на пару T-A (в отличие от предыдущего способа, где нуклеотиды вырезались из мтДНК). Такое, казалось бы, простое действие в перспективе позволит избавляться от мутаций, вызывающих сбои в работе митохондрий, и, соответственно, лечить связанные с этим наследственные заболевания.

Педро Сильва-Пиньейро (Pedro Silva-Pinheiro), научный сотрудник лаборатории доктора Минчука и первый автор исследования, добавил: «Это первый случай, когда кому-либо удалось изменить пары оснований ДНК в митохондриях у живого животного. Это показывает, что мы можем исправить ошибки в дефектной митохондриальной ДНК, получая здоровые митохондрии и позволяя клеткам функционировать должным образом».

Автор: Даниил Сухинов

Ссылка на источник