Ученые смоделировали и сравнили способность белка-«шипа» SARS-CoV-2 связывать ангиотензинпревращающий фермент 2 в тканях человека и еще 12 животных, в том числе летучих мышей и панголинов. Как оказалось, S-белок образует наибольшее количество водородных связей именно с человеческим мембранным белком.
Разрушительная пандемия Covid-19 не только стимулировала разработку вакцин и лекарств, но и подняла вопросы о механизмах зоонозной передачи таких вирусов от животных к человеку. Понимание того, как патогены перемещаются между видами, позволит предотвратить или снизить риск аналогичных событий в будущем, а также объяснить, почему человеческие популяции проявляют разную восприимчивость к инфекциям.
Австралийские ученые из Университета Флиндерса и Университета Монаша сравнили способность SARS-CoV-2 инфицировать людей, а также домашних и экзотических животных. Команда использовала геномные данные 12 видов, чтобы построить компьютерную модель ключевых рецепторов ангиотензинпревращающего фермента 2 для каждого из них. Затем эти модели применили для расчета силы связывания S-белка шипа SARS-CoV-2 с мембранными белками животных.
«Спайковый белок (S-белок) с его функциональным многоосновным сайтом расщепления фурином на границе S1-S2 играет ключевую роль в инфекционности SARS-CoV-2. Мономер S-белка состоит из слитого пептида, двух гептадных повторов, внутриклеточного домена, N-концевого домена, двух субдоменов и трансмембранного участка. ACE2 был идентифицирован как основной рецептор для S-белка. Их связывание считается критическим исходным событием для инфекции и передачи от человека человеку. ACE2 присутствует в легких, артериях, сердце, почках и кишечнике человека. Не относящиеся же к нам виды заметно различаются по своей восприимчивости к SARS-CoV-2. Поскольку последовательности ACE2 различаются между ними, это повышает вероятность того, что различия в способности S-белка связывать ACE2 у разных существу могут лежать в основе восприимчивости к инфекции», — пишут ученые в работе, опубликованной в журнале Scientific Reports.
Исследователи предположили, что структурные вариации ACE2 у животных и человека могут определить связывание S-белка и, таким образом, установить, какие виды подвержены инфекции. Стоит вспомнить, что низкая способность связывания спайкового белка с мышиным ACE2, вероятно, объясняет, почему эти грызуны не восприимчивы к SARS-CoV-2.
Хотя прямое измерение способности связывания белка-шипа с ACE2 разных видов может предоставить ценные данные, это требует времени и материалов. Поэтому авторы исследования пошли альтернативным путем — провели структурное моделирование in silico. Косвенно участвовавшие в работе животные были либо, предположительно, причастны к передаче SARS-CoV-2 людям (летучие мыши и панголины), либо восприимчивы или устойчивы к инфекции (тигр, мышь, хорек, хомяк, циветта, обезьяна), либо просто выступают важными сельскохозяйственными или домашними видами (корова, лошадь, кошка, собака). Результаты показали, что SARS-CoV-2 связывается с человеческим ACE2, который выстилает поверхность клеток по всему нашему организму, сильнее, чем с белками любого из протестированных животных, включая летучих мышей и панголинов.
«Это крайне удивительно, если животное было первоначальным источником инфекции», — сказал профессор Дэвид Винклер, участвовавший в работе.
Компьютерное моделирование также показало, что способность SARS-CoV-2 связываться с белком ACE2 летучей мыши низка. Значит, делают вывод ученые, вирус не передался человеку напрямую от рукокрылых. Следовательно, если пандемия действительно имеет природный источник, то к людям патоген мог попасть исключительно через промежуточный вид, а его до сих пор не установили. Быть может, это все-таки панголины, как предполагали ранее: у их мембранного белка и вируса выявили самую высокую способность к связыванию среди всех животных, задействованных в исследовании.
«В целом, если отбросить интригующие результаты по панголинам, наше исследование показало, что коронавирус крайне хорошо адаптирован к заражению людей. Мы также подтвердили, что некоторые домашние животные — кошки, собаки и коровы — тоже восприимчивы к инфекции», — подытожили ученые. Все еще требуются масштабные и подробные научные исследования, основанные на доказательствах, чтобы понять, какое из объяснений происхождения коронавируса верное. Как и где SARS-CoV-2 адаптировался, чтобы стать таким опасным для человека, тоже остается загадкой.
Автор: Мария Азарова