У курильщиков и бывших курильщиков иммунитет реагирует на инфекции более сильным воспалением, чем это нужно.
Мы все знаем, что с одной и той же инфекцией кто-то справляется легко и быстро, а кто-то болеет долго и тяжело. Обычное объяснение состоит в том, что людей разный иммунитет, условно говоря, у кого-то «сильнее», у кого-то «слабее». В общем-то, объяснение правильное, но слишком общее – что значит «разный иммунитет»? Что делает его «сильнее» или «слабее»? Очевидно, есть какие-то «факторы силы», в первую очередь приходят на ум генетические, но ведь и окружающая среда в широком смысле, от экологии до питания и вредных привычек, тоже влияет на иммунитет. Дело осложняется тем, что иммунитет – это множество разных клеток и молекул, и их взаимовлияние друг на друга тоже нужно учитывать.
Иммунные клетки обмениваются цитокинами – специальными сигнальными белками. От способности той или иной клетки синтезировать цитокины, синтезировать их именно в том количестве, которое требуется, зависит эффективность иммунитета в целом. Скажем, клетка может очень хорошо распознавать патогены, но если она не сумеет вовремя сообщить о находке своим коллегам, иммунитет упустит возможность быстро изгнать инфекцию. Сотрудники Пастеровского института и других научных центров Франции, Швеции и США как раз занимались влиянием различных факторов на динамику цитокинов. У тысячи человек сравнивали особенности иммунных генов, образ жизни, не забывали про пол, возраст, социальное положение, и ещё массу других параметров, и сопоставляли всё это с меняющимся уровнем тринадцати цитокинов – тех, которые активнее участвуют в защите от инфекций.
По-настоящему болеть участников эксперимента никто не заставлял, у них просто брали кровь и в образец крови добавляли то, что должно вызывать иммунную реакцию – целые бактерии, бактериальные токсины и т. д. Иммунные стимулы действовали на оба отдела иммунитета, врождённый и приобретённый (или адаптивный), что было видно по меняющимся уровням разных цитокинов. Но у разных людей цитокины менялись по-разному. Естественно, различия эти очень сильно зависели от пола, возраста и генетики. Но столь же сильно, как пол, возраст и генетика, на уровень цитокинов влияли три фактора: скрытая цитомегаловирусная инфекция (цитомегаловирус относится к герпесвирусам, которые умеют подолгу и без особых симптомов обитать в организме хозяина), масса тела и курение. Влияли они неодинаково в том смысле, что действовали на разные цитокины; и исследователи решили сосредоточиться на цитокиновом эффекте курения.
В статье в Nature описаны конкретные цитокины, уровень которых в крови курильщиков меняется не так, как у некурящих. Как было сказано, среди этих цитокинов были как те, которые регулируют процессы врождённого иммунитета, так и те которые регулируют процессы адаптивного иммунитета. Так, из цитокинов врождённого иммунитета у курильщиков было больше белка CXCL5 (на всякий случай ещё раз уточним, что аномальные изменения в количестве цитокинов обнаруживались под действием иммунных стимулов, то есть при имитации инфекции). Вместе с CXCL5 повышался уровень другого белка, CEACAM6, который усиливает воспаление; одновременно CEACAM6 используют как биомаркер, указывающий на разные виды рака. Воспалительная реакция – одно из защитных средств иммунитета, но если воспаление продолжается дольше, чем надо, и оказывается сильнее, чем надо, оно становится одним из факторов риска для разных хронических заболеваний, в том числе и онкологических. Рак не обязательно начнётся именно из-за повышенного уровня цитокина CXCL5 и воспалительного посредника CEACAM6, однако из-за них повышается вероятность, что злокачественные клетки укоренятся в организме.
В сигналах приобретённого иммунитета курение аномально повышало уровень цитокинов IL-2 и IL-13, которые тоже работают на воспаление. Вообще говоря, повышенный воспалительный фон у курильщиков видели и раньше, но сейчас удалось соединить иммунные сигнальные молекулы и конкретные инфекционные факторы в один механизм: при одной и той же бактериальной или вирусной инфекции воспаление у курильщика без нужды окажется более сильным, чем у некурящего, что повышает вероятность будущих хронических заболеваний.
Это, конечно, ещё один аргумент против курения, однако исследователи обнаружили, что тут не всё так просто. Если курительное влияние на врождённый иммунитет пропадает после того, как человек бросает курить (среди участников исследования были бывшие курильщики), то влияние на приобретённый иммунитет продолжается и после того. То есть даже спустя несколько лет иммунитет у бывшего курильщика будет слишком сильно реагировать на инфекции, с которыми он уже когда-то встречался. Когда речь идёт о долговременном следе от какого-то фактора, который давно перестал действовать, то обычно подозревают эпигенетическую регуляцию активности генов. Работу генов нужно подгонять под меняющиеся условия среды, и для этого есть разные механизмы. Если один и тот же фактор среды действовал долго, срабатывает эпигенетическая регуляция – она меняет работу генов на очень длительное время, и вернуть всё обратно можно далеко не всегда. Эпигенетические последствия курения известны, в данном же случае исследователи показали, что при курении меняется рисунок метилирования на генах, от которых зависит уровень цитокинов (присоединение метильных меток к генетическим буквам – один из способов эпигенетической регуляции), и что эти изменения остаются у бывших курильщиков.
То есть, с одной стороны, при отказе от курения воспалительные иммунные белки приходят в норму, с другой стороны, не совсем: в норму они приходят только со стороны врождённого иммунитета. Возможно, у бывших курильщиков всё равно нужно следить за воспалением, которое начинается из-за инфекций. Полученные результаты для большей достоверности нужно будет проверить на большем числе людей и с большим генетическим разнообразием, а также в клинических исследованиях, то есть не с образцами крови, а с настоящими некурящими, курильщиками и бывшими курильщиками, страдающими от разных инфекций. Поэтому какие-то конкретные медицинские рекомендации по сдерживанию воспаления тут давать рано, кроме рекомендации бросить курить.
Автор: Кирилл Стасевич