По мнению японских ученых, гиперинсулинемию и связанную с ней сверхэкспрессию белка GRP78 следует рассматривать как терапевтическую или профилактическую цели в свете пандемии коронавируса.
Преклонный возраст, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе и диабет — все это считается основными факторами тяжелого течения Covid-19 и неблагополучного исхода. Ученые ранее заявили, что гипергликемия — высокий уровень глюкозы в сыворотке крови — часто встречается у госпитализированных пациентов с коронавирусом. Также есть доказательства того, что SARS-CoV-2 вызывает гипергликемию, нарушая выработку жировыми клетками адипонектина — гормона, помогающего регулировать показатели сахара.
У пожилых людей или страдающих избыточным весом встречается гиперинсулинемия: она провоцирует клеточный стресс в жировой ткани, гипоксию и воспаление. Не так давно жировую ткань стали рассматривать как главный резервуар для распространения вируса, активации иммунной системы и выработку цитокинов при Covid-19. Однако молекулярные механизмы этого оставались малоизученными. Как показали предыдущие исследования, в развитии болезни участвуют и другие связывающие молекулы, к примеру белок, регулируемый глюкозой 78 kDa, — GRP78. В условиях стресса GRP78 сверхэкспрессируется и перемещается на поверхность клетки, действуя как рецептор для различных химических соединений.
Следовательно, GRP78 способен влиять на «путешествие» вируса по организму, включая заражение, репликацию и последующее распространение. По мнению авторов нового исследования — сотрудников Осакского университета (Япония) — это применимо не только к ближневосточному респираторному синдрому SARS-CoV и коронавирусу летучих мышей HKU9, но и к возбудителю Covid-19. В своей работе, результаты которой опубликованы в журнале Diabetes, они предложили объяснение тому, как жировая ткань пациентов с диабетом и ожирением участвует в развитии коронавирусной инфекции при помощи белка GRP78.
Команда под руководством Джихуна Шина обнаружила, что спайковый белок, играющий важнейшую роль в проникновении вируса в клетки, способен напрямую связываться с GRP78, присутствие которого, в свою очередь, способствует связыванию с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2), облегчающим проникновение вируса в клетки. Чтобы понять, насколько GRP78 причастен к уязвимости перед Covid-19, авторы исследования изучали, в каком количестве этот белок присутствует в тканях пожилых людей, пациентов с ожирением и диабетом.
Результат был однозначным: GRP78 активно экспрессировался в жировой ткани и был повышен у людей и подопытных мышей, которые были старше, имели лишний вес и диабет. Сверхэкспрессия GRP78 коррелировала с гиперинсулинемией в адипоцитах (клетки жировой ткани). Однако нормализация уровней инсулина в крови с помощью метформина, ингибитора натрий-глюкозного котранспортера второго типа или агониста β3-адренергических рецепторов позволяли снижать экспрессию GRP78. Как показали опыты на грызунах, еще в этом помогали физические упражнения, ограничение калорий, воздействие холода и голодание.
«Высокий уровень инсулина в крови оказался важным фактором риска, который может предрасполагать пожилых людей, страдающих ожирением и диабетом, к Covid-19. Наше исследование предоставляет научные доказательства роли GRP78 как партнера по связыванию S-белка и ACE2. Это может приводить к тяжелому прогрессированию болезни и неблагополучным исходам, а лечение гиперинсулинемии и связанной с ней экспрессии GRP78, вероятно, должно стать терапевтической или профилактической целью», — подытожили ученые.
Автор: Мария Азарова