Любое онкологическое заболевание возникает из-за мутаций в ДНК, после которых клетка забывает, для чего она нужна, и начинает бесконтрольно делиться. Мутации в нашей ДНК появляются постоянно, но у клеток есть механизмы, которые позволяют исправлять дефекты в геноме.
Однако бывает так, что мутаций становится слишком много, или же сама система репарации (ремонта) ДНК начинает плохо работать. И нередко мы сами виноваты в том, что это случается. Например, в табачном дыму есть канцерогенные вещества, которые повреждают ДНК, способствуя мутациям, и хотя рак лёгких возникает и у некурящих людей, у курильщиков его вероятность до 30 раз выше.
Исследователи из Института Сенгера, Университета Киото, Университетского колледжа Лондона и других научных центров решили сравнить, как мутируют клетки лёгких у разных людей: детей, подростков, курящих, некурящих и бросивших курить. У 16 человек брали образцы лёгочной ткани, которые потом расщепляли до отдельных клеток. Среди этих клеток выбирали особы тип клеток эпителия, которые называются базальными и которые способны к самообновлению. Каждую такую клетку выращивали до клеточной колонии, чтобы получить достаточно ДНК для анализа – все клетки в колонии были потомками одной-единственной родительской клетки и потому несли в себе все её геномные дефекты.
Как было сказано выше, часть мутаций у нас появляется и без всякого курения, просто из-за старения клеток. Анализируя ДНК из клеток, взятых у здоровых людей помоложе и постарше, можно понять, каким числом мутаций мы обязаны своему возрасту. Ранее исследователи проделывали подобную работу, но для клеток пищевода. Сейчас они пишут в Nature, что, если говорить о делящихся лёгочных клетках, то каждый год жизни даёт каждой клетке в среднем 22 точечные мутации, когда одна генетическая буква – то есть один нуклеотид в ДНК – меняется на другую букву (то есть на другой нуклеотид).
Если же человек курит, то таких мутаций появляется у него около 5300 в год; и это если не считать других разновидностей геномных дефектов, когда из ДНК исчезает один или несколько нуклеотидов (делеция) или, наоборот, появляются лишние (инсерция или вставка). Причём у одного и того же курильщика число мутаций в разных клетках может отличаться на порядок, что намного больше, чем у некурящего человека. Скорее всего, тут всё дело в том, когда канцерогенные вещества подействовали на ту или иную клетку, потому что чувствительность клетки к повреждениям зависит от фазы клеточного цикла – делится ли клетка, или только готовится к делению и т. д.
При анализе генома исследователи использовали методы, позволяющие отличать неизбежные возрастные мутации от всех остальных. Оказалось, что при курении доля некоторых возрастных мутаций не увеличивается, то есть эти изменения не зависят от того, употребляем ли мы какой-то добавочный канцероген. Попутно Майкл Стрэттон (Michael R. Stratton), Питер Кэмпбелл (Peter J. Campbell) и их коллеги показали, что наиболее обычная мутация курильщиков – это та же самая мутация, которая чаще всего встречается в опухолях, связанных с курением. (На всякий случай уточним, что в работе анализировали ДНК пока ещё здоровых, незлокачественных клеток.)
Но даже в раковых клетках мутация мутации рознь. Хотя рак лёгких считается одним из самых мутантных, изначально для клеток лёгких нужно не очень много мутаций, чтобы превратиться в злокачественные. Именно эти драйверные канцерогенные мутации, которые попадают в определённые гены, чаще всего встречались в клетках курильщиков. В некоторых клетках таких драйверных мутаций оказывалось целых три; правда, пока что неизвестно, сколько их вообще должно быть, чтобы клетка стала злокачественной – три, четыре или больше.
А вот у тех, кто бросил курить, число мутаций в год оказалось примерно до 2330 на клетку. Это, конечно, намного больше, чем у некурящих, но и намного меньше, чем у курильщиков. Более того, в клетках у людей, бросивших курить, интенсивность мутаций падает почти до нормы, то есть их клетки мутируют лишь немного активнее, чем клетки их ровесников, кто никогда не курил. Правда, замедление мутационного темпа происходит не во всех клетках, но всё же в 20–50%. Правда, теперь остаётся понять, почему у бросивших курить всё-таки остаются клетки, которые продолжают активно мутировать, и, судя по всему, остаются они не на год и не на два. Возможно, если мы узнаем, почему сильно мутирующие клетки так долго не исчезают после отказа от курения, то сможем найти средство, которое их в этом поторопит.
Недавно исследователи из той же группы публиковали работу, в которой говорилось, что табачные мутации есть не только в лёгких – их можно найти и в клетках печени, и в клетках почек, хотя мутационный портрет клеток печени и почек будет отличаться от мутационного портрета клеток лёгких.
Автор: Кирилл Стасевич