Причина затяжной депрессии может быть в том, что антистрессовые гены не могут начать работать из-за «усыпляющих» эпигенетических меток на их ДНК.
Среди причин депрессии часто называют генетические факторы – существуют работы, в которых говорится о наследственной предрасположенности к ней, и, по некоторым данным, гены виноваты в 40% случаев депрессии у мужчин и в 30% случаев у женщин. Разумеется, никаких специальных «генов депрессии» эволюция не создавала, просто изменения, мутации в некоторых генах могут приводить к такому эффекту – и, кстати, необязательно, что такой ген перейдёт к человеку по наследству, вполне возможно, что изменения в нём случились уже при жизни самого депрессивного индивидуума.
Но следом возникают два вопроса. Первый: что это за гены? Очевидно, они должны быть связаны с нейронами, с межнейронными контактами – синапсами, с процессом передачи сигнала между нервными клетками. Такие гены могли бы кодировать, например, рецепторы для нейромедиаторов, или же какие-то белки, контролирующие синтез тех же нейромедиаторов. Мы знаем, что чувство счастья, удовольствия и т. д. возникает при работе определённых нейронных сетей, использующих для передачи сигнала дофамин и серотонин (и не только их), и потому легко представить, как дефект в гене, из-за которого серотонина синтезируется меньше, чем надо, делает нас подверженным депрессии. Но, с другой стороны, ни один человек не рождается с готовой депрессией, и ни у кого она не длится всю жизнь. Чтобы она случилась, мы должны пережить какой-то стресс, попасть в неблагоприятные условия, которые каким-то образом передвигают молекулярно-генетический рычажок в «депрессивное положение». И вот тут возникает второй вопрос: как происходит такое переключение?
Учитывая длительность депрессий, нейропереключающий эффект от стресса должен быть стабильным, то есть активность генов должна измениться надолго. А один из самых долгоиграющих способов регуляции – эпигенетические метки. Напомним, что ген можно «усыпить» или «разбудить» с помощью химических метильных меток, пришиваемых или отсоединяемых специальными ферментами прямо на том участке ДНК, в котором заключён этот ген (другой способ эпигенетической регуляции заключается в модификации гистонов – белков-упаковщиков ДНК, кроме того, есть и другие способы, но в них мы сейчас углубляться не будем). Метилирование сохраняется на ДНК довольно долго, бывает, что и на всю жизнь. И ранее уже удалось показать, что внешний стресс, некоторые эпигенетические метки и некоторые психоневрологические расстройства (та же депрессия) связаны между собой. С другой стороны, некоторые антидепрессанты, как оказалось, тоже влияют на узор эпигенетических модификаций – как у животных, так и у людей.
Исследователи из Института психиатрии Общества Макса Планка попытались восстановить механизм известного антидепрессанта пароксетина, который, как удалось недавно выяснить, вмешивается в эпигенетическую кухню клетки. Для того, чтобы пароксетин проявил свои терапевтические свойства, ему нужен клеточный белок FKBP51, который, среди прочего, вовлечён в стрессовый ответ. Опыты на клетках животных и человека показали, что FKBP51 подавляет работу эпигенетического фермента ДНК-метилтрансферазы DNMT1, которая пришивает метильные метки к ДНК. Взаимодействие белков как раз и показывает связь между стрессом (FKBP51 – стрессовый белок) и эпигенетическими изменениями. Пароксетин, как оказалось, тоже подавляет работу ДНК-метилтрансферазы (с помощью FKBP51), причём одновременно здесь возрастала активность гена BDNF, который необходим для преодоления стрессового состояния.
Результаты клеточно-молекулярных опытов подтвердили в экспериментах с пациентами, страдающими от клинической депрессии: если в их крови в ответ на добавление пароксетина понижалась активность фермента метилтрансферазы и повышалась активность белка BDNF, то таким больным можно было смело давать этот самый пароксетин – их состояние заметно улучшалось. Результаты исследования опубликованы в Science Signaling.
Известно, что присоединение метилов к ДНК подавляет работу генов, отсоединение, наоборот, их активирует. Если пароксетин с помощью FKBP51 подавляет работу эпигенетического метилирующего фермента, то в результате метильные метки с ДНК должны исчезнуть, и, как следствие, должны «проснуться» гены, с которыми работала метилтрансфераза. По-видимому, BDNF – как раз тот ген, который «просыпается» в результате деметилирования. Он стимулирует рост и развитие нейронов, и как раз в такой его активности могут заключаться его антидепрессантные свойства. То есть выходит следующая схема: в ответ на стресс белок FKBP51 пытается «разбудить» ген BDNF, чтобы тот помог справиться с неприятностями, но сделать так не всегда получается, и оттого начинается депрессия; пароксетин же усиливает FKBP51, помогая депрессию преодолеть; и всё это сводится к управлению эпигенетическими модификациями.
Вообще говоря, пароксетин относится к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина. Считается, что лекарства такого типа поддерживают в межнейронных синапсах высокий уровень нейромедиатора серотонина за счёт того, что не дают ему войти обратно в передающий нейрон; в результате получается, что сигнал в серотониновых нейронных цепочках (которые, напомним, реализуют чувство счастья и пр.) не затухает слишком быстро, остаётся интенсивным. Однако со временем стали появляться сомнения в том, что антидепрессатный эффект пароксетина (и других лекарств) полностью описывается вот таким механизмом. Два года назад в Translational Psychiatry появилась статья, в которой говорилось, что пароксетин стимулирует работу 14 генов, ни один из которых не имеет отношения к метаболизму серотонина. Зато среди них есть много таких, которые отвечают за развитие нейронов (как BDNF) и формирование синапсов. Иными словами, получается, что эффект антидепрессантов этого класса происходит не столько от их способности напрямую поддерживать высокий уровень серотонина, сколько от того, что они побуждают нейроны образовывать новые соединения. Такая гипотеза появилась достаточно давно, и как видим, новые данные её только подтверждают.
Конечно, антидепрессанты помогают не всем и не всегда, и пароксетин тут не исключение. Но и не всякая депрессия связана с излишне усердной ДНК-метилтрансферазой. Однако тогда, когда она и впрямь «виновата», пароксетин вполне можно использовать, правда, сначала нужно провести анализ на активность как самой метилтрансферазы, так и на активность белка BDNF – как следует из полученных результатов, оба белка могут быть хорошими молекулярными маркерами депрессии.
Автор: Кирилл Стасевич