В конце 2016 года в совместном докладе Еврокомиссии и Организации экономического сотрудничества и развития официально признано, что средняя продолжительность человеческой жизни в Европе перевалила за 80-летний рубеж.
Люди живут всё дольше, и всё большее их число доживает до того момента, когда начинают развиваться нейродегенеративные заболевания, в том числе и болезнь Паркинсона. Теперь эта проблема может коснуться практически любого, и тем важнее исследовать её механизмы и средства лечения. Но попробуем взглянуть на то, как начиналась история терапии этого недуга. Сегодня наш рассказ будет посвящён препарату, ставшему первым и, как выяснилось, основным и самым эффективным лекарством от болезни Паркинсона — леводопе.
Что за «зверь»?
Характерная черта болезни Паркинсона – постепенная утрата больным координации, затруднение движений и поддержания позы. Впервые заболевание описано в работе выдающегося учёного Джеймса Паркинсона в его «Эссе о дрожательном параличе» в 1817 году. Именно он выделил особый вид мышечной дрожи или тремора – тремор покоя, который характерен только для больных с «Паркинсоном» и практически не встречается при других заболеваниях. Интересно, что в своей монографии он указал: «Чувства и интеллект остаются сохранными».
В настоящее время мы знаем, что это не так. Деменция (слабоумие) развивается на поздних стадиях и значительно затрудняет лечение пациентов. То, что слабоумие не описано в «Эссе о дрожательном параличе» жеймса Паркинсона, легко объясняется тем, что в начале 19 века пациенты с болезнью Паркинсона практически не имели такой продолжительности жизни, как сейчас, и не доживали до развития деменции.
Ключевую роль в патогенезе болезни Паркинсона играет недостаток нейромедиатора дофамина. Мы уже рассказывали о нём в одном из предыдущих текстов.
Роль дофамина в ЦНС очень многогранна, одна из его основных функций — дофаминергическая передача сигналов в чёрной субстанции и стриатуме (отделы мозга, отдельные статьи про них – еще впереди ). Стриатум, по-видимому, играет ключевую роль в поддержании общей двигательной активности тела, а также в точной координации движений. В то же время его работа контролируется чёрной субстанцией среднего мозга. Массовая гибель производящих дофамин нейронов чёрной субстанции (а точнее, её компактного вещества, более известного нейробиологам как pars compacta) как раз и приводит к болезни Паркинсона.
О роли дофаминовой недостаточности в развитии болезни говорил ещё шведский учёный Арвид Карлссон в 1959 году. Спустя 40 лет это открытие принесло ему Нобелевскую премию по физиологии или медицине 2000-го года.
Рождённая тирозином
Сегодня известно, что биохимическим предшественником дофамина и всех медиаторов группы катехоламинов в организме выступает аминокислота тирозин. Фермент тирозингидроксилаза через «навешивание» гидроксогруппы (ОН) превращает тирозин в леводопу (L-DOPA). В свою очередь, фермент L-DOPA-декарбоксилаза превращает леводопу в дофамин, который, в свою очередь, становится предшественником норадреналина и адреналина.
Сам по себе дофамин не способен проходить через гематоэнцефалический барьер – мощную линию обороны и контроля, мешающую поступлению в мозг всего того, что «плавает» в нашей крови. А вот леводопа проходит его отлично. Это и определило её яркую фармакологическую судьбу.
Леводопа – сокращение от L-3,4-дигидроксифенилаланина (L-3,4-dihydroxyphenylalanine, L-dopa). Буква L в названии указывает на то, что мы имеем дело с левовращающим изомером молекулы.
Если вы давненько не сталкивались с органической химией, то фраза «левовращающий изомер» легко может вас смутить. Но на самом деле тут всё просто: большинство органических молекул имеют так называемый ассиметричный атом углерода – углерод, связанный с четырьмя разными заместителями. Четыре его соседа могут соединяться с ним двумя разными способами, которые дадут два разных вещества. Эти вещества имеют один и тот же состав, а по строению представляют собой зеркальное отражение друг друга, как левая и правая руки. Самое интересное, что в чистом виде растворы таких веществ вызывают вращение плоскости поляризации проходящего через них света в разные стороны. Поэтому их и называют левыми и правыми оптическими изомерами: L- и D-изомерами, от латинского lævus – левый и dexter – правый (прямо как герой известного сериала Dexter).
L- и D-изомеры чаще всего обладают несколько разными биохимическими и фармакологическими свойствами, что не удивительно, ведь в состав живых организмов как правило входит лишь один из двух изомеров каждого вещества.
«Золото», ставшее стандартом
Впервые леводопа синтезирована химиком Казимиром Функом в 1911 году. Два года спустя биохимику Магнусу Гугенхайму, работавшему в швейцарской лаборатории фирмы Рош, удалось выделить это вещество из садовых бобов Vicia faba. Сам дофамин синтезировали ещё раньше – в 1910 году, но за следующие 30 лет ни он, ни леводопа не привлекали к себе большого внимания. Неудивительно, ведь функция этих важнейших веществ в организме человека оставалась неизвестной.
Но всё резко изменилось в 1938 году, когда Петер Хольтц с соавторами открыл фермент декарбоксилазу ароматических L-аминокислот, которую позже так же назовут L-DOPA-декарбоксилазой. Эта и дальнейшие работы группы Хольтца позволили понять схему синтеза медиаторов-катехоламинов, что поставило леводопу и дофамин в ряд важнейших метаболитов мозга. Однако, ещё ничто не говорило о роли самого дофамина, как медиатора.
Следующая важная веха в нейрофизиологии пройдена в 1956-57 годах, когда будущий нобелевский лауреат Арвид Карлссон провёл серию экспериментов, которые навсегда вписали его имя в историю.
В его экспериментах подопытные кролики вводились в состояние двигательного ступора сильнейшим транквилизатором — растительным алкалоидом резерпином. Внутривенное же введение леводопы приводило к тому, что опустившие уши и бесчувственно лежащие на полу клетки животные практически мгновенно вскакивали на ноги. Одновременно действие леводопы усиливалось блокаторами моноаминоксидазы – фермента, окисляющего дофамин.
Наконец, в начале 60-х австрийский нейрофармаколог Олег Харникевич обнаружил резкое снижение дофамина в стриатуме пациентов, страдающих болезнью Паркинсона. И, наконец, факты выстроились в логичную схему: дофамин необходим для поддержания двигательной активности организма, а леводопа – его прямой биохимический предшественник.
Подгоняемый желанием проверить эту теорию, Харникевич обратился к венскому невропатологу Вальтеру Биркмайеру, предложив ему 2 грамма леводопы для клинических опытов. Внутривенное введение леводопы приводило к быстрому, хотя и лишь временному улучшению состояния пациентов с болезнью Паркинсона. Эти первые опыты открыли новую эру в истории лечения нейродегенеративных заболеваний, сделав леводопу настоящим золотым стандартом в терапии болезни Паркинсона.
Попадая в кровь, леводопа лишь частично всасывается в мозг, а оставшаяся часть метаболизируется до дофамина в периферической нервной системе, вызывая такие эффекты, как потерю аппетита, тошноту и увеличение артериального давления. Для того, чтобы их предоствратить, леводопу в препаратах совмещают с кардидопой – блокатором L-DOPA-декарбоксилазы. Эта мера снижает расщепление леводопы до дофамина в периферической нервной системе, а значит – увеличивает количество препарата, которое успевает дойти до головного мозга.
Текст: Дмитрий Лебедев