Мы пытаемся лечить коронавирусную инфекцию лекарствами от гриппа и малярии — может, и вакцины от других болезней сгодятся?
Эта идея посетила сразу множество голов: кто-то предлагает запустить массовую вакцинацию от полиомиелита, кто-то — от туберкулеза, а ВОЗ уже предупреждает, что прививки от респираторных инфекций и гриппа вам вряд ли помогут (значит, надежда была и на них). Как ни удивительно, за этими предложениями стоят сотни научных работ. И если вглядеться в них пристально, то станет ясно, что вакцины давно перестали быть тем, чем кажутся.
Пандемия коронавируса SARS-CoV-2 заставила нас подтянуть свои знания не только о вирусологии и эпидемиологии, но и о работе иммунной системы. Устоявшееся представление о том, что иммунитет просто защищает организм от внешних угроз, оказалось верным далеко не всегда. Многих жертв COVID-19 губит не коронавирус, как таковой — cмерть приносят собственные лейкоциты больного, которые разрушают ткань легкого, отстреливая зараженные клетки, и разводят такую воспалительную панику (так называемый «цитокиновый шторм»), с которой организм справиться не в силах.
Теперь придется подвергнуть сомнению еще один тезис из школьного учебника: прививка защищает от того патогена, из которого сделана.
У вакцин, судя по всему, есть немало побочных эффектов — как позитивных, так и нежелательных — и некоторые из них мы можем обратить себе на пользу в борьбе с коронавирусом.
Убей другого
Когда в организме заводится чужак, иммунной системе нужно время, чтобы его обнаружить, сообщить о нем в вышестоящие инстанции (лимфатические узлы, костный мозг и селезенку) и подогнать войска. Гораздо удобней было бы, если бы армия уже находилась в боевой готовности. Для этого и нужна вакцина.
Прививка — это болезнь в миниатюре. Мы заражаем свой организм возбудителем, но он настолько слаб или пассивен, что война иммунитета с ним заканчивается победой в первой же битве, победители не несут потерь и затем переключаются на патрулирование территории.
Но что произойдет, если противников будет не один, а два — то есть если вскоре после введения вакцины в организм попадет еще один, другой патоген?
Дело в том, что в самом начале боевых действий в наступление идут солдаты врожденного иммунитета, которые не отличаются большой фантазией. Тактика их боя не зависит от того, кто им достался в противники. Например, противовирусный ответ начинается с интерферонов 1 типа — это белки, которые запускают в клетках режим «чрезвычайной ситуации». В таком режиме клетка притормаживает синтез своих ДНК, РНК и белков, чтобы в случае ее захвата вирус не мог размножаться. А если так, то совершенно неважно, кто именно атакует организм и сколько их — чрезвычайная ситуация душит любое предприятие.
Поэтому можно предположить, что если в ваш организм попал коронавирус, а вы при этом только что ввели чрезвычайное положение по случаю войны с вакциной, оно если не остановит, то хотя бы притормозит вторжение нового интервента. Исходя из этого, американский вирусолог Константин Чумаков, который занимается оценкой эффективности и безопасности вакцин в FDA (американском минздраве), предложил бороться с коронавирусом с помощью давно изученной ослабленной вакцины от полиомиелита. В этом он наследует своим родителям — русским вирусологам Марине Ворошиловой и Михаилу Чумакову — которые занимались внедрением живой вакцины от полиомиелита в СССР в 50-х годах ХХ века.
Массовая вакцинация не только позволила за полвека избавиться от двух типов полиовирусов из трех, но также привела к неожиданным последствиям, напрямую с полиомиелитом не связанным. Например, в 2000-х годах в африканской Гвинее-Бисау прививки снизили смертность детей на 19 процентов — и это в те годы, когда полиомиелитом в стране никто не болел. Китайские ученые отметили, что у детей, привитых от полиомиелита, реже возникают инфекционные воспаления во рту и на конечностях. А в России, по словам Чумакова-младшего, кампания по вакцинации от полиомиелита еще в 1970-х годах снизила смертность от сезонного гриппа в четыре раза. И коль скоро вакцина оказалась хорошим подспорьем в борьбе с другими вирусами, почему бы не воспользоваться этим оружием снова?
У вакцины от полиомиелита есть безусловные плюсы: она известна давно, хорошо изучена и стоит недорого. Тем не менее, здесь есть некоторые тонкости.
Дело в том, что вакцин от полиомиелита две. Первая это упомянутая живая ослабленная — ее детям капают в рот или скармливают на кусочке сахара. А вторая — инактивированная, ее вводят в мышцу инъекцией.
Инактивированная появилась раньше: она безопаснее, но и менее эффективна. Родители Константина Чумакова бились за введение живой вакцины, которая дает более сильный иммунный ответ, и с тех пор во всем мире используют именно ее. Но постепенно, по мере избавления от полиовируса, страны начали переходить обратно на инактивированную вакцину, чтобы не подвергать риску людей с ослабленным иммунитетом.
Если сейчас начать снова массово использовать живую вакцину, есть шанс, что люди из группы риска могут пострадать. Поэтому даже для давно знакомой вакцины необходимы тщательные испытания. И если такой метод встряски иммунитета и станет для кого-то спасением, то только для тех, кто еще не болен, и тех, кому необходима экстренная защита, — в первую очередь, врачей.
Иммунитет попутал
Но если идея с вакциной от полиомиелита еще выглядит интуитивно понятной — в конце концов, средство от одного вируса может быть полезно и от других — то некоторые другие кажутся гораздо более странными.
Например, многие воодушевились, когда нью-йоркские ученые подсчитали, что в странах с массовой вакцинацией от туберкулеза смертность от коронавируса ниже, чем в тех, где программу вакцинации свернули. Если бы эти результаты подтвердились, это означало бы, что некоторые страны, где туберкулез не побежден и вакцинация от него обязательна (например, Россия), могли бы с облегчением выдохнуть: если не туберкулез, так хотя бы коронавирус пройдет по касательной.
Но туберкулез вызывают бактерии — а COVID-19 вызывают вирусы.
Статью быстро раскритиковали: корреляцию назвали несущественной, а методику — сомнительной (среди прочего, авторы сравнивали страны в зависимости от среднего дохода населения, который не всегда соответствует качеству медицины). А после тель-авивские медики сравнили число заболевших коронавирусом среди невакцинированных израильтян и вакцинированных мигрантов и поставили точку в этой истории — риск заболеть у этих групп не различался. Выдохнуть не получится.
Тем не менее, идея сравнить смертность в зависимости от истории прививок родилась не на ровном месте. Подобно вакцине от полиомиелита, которой приписывают способность предотвращать другие вирусные инфекции, у вакцины от туберкулеза тоже то и дело находятся удивительные свойства.
Противотуберкулезная вакцина — это ослабленный штамм бычьей туберкулезной палочки, Mycobacterium bovis (она же зовется бациллой Кальметта-Герена, по имени своих изобретателей, отсюда и сокращение БЦЖ, Bacille Calmette-Guerin). Она родственна человеческой туберкулезной палочке — M. tuberculosis.
Первое удивительное свойство БЦЖ в том, что от самого туберкулеза она защищает не так уж и хорошо: в некоторых популяциях эффективность ее и вовсе стремится к нулю.
Зато БЦЖ успешно предотвращает лепру, которую вызывают другие члены рода микобактерий. Этому эффекту есть объяснение: у родственных бактерий похожие белки на поверхности клетки. И если организм производит антитела, которые хорошо садятся на одну микобактерию, то с какой-то долей вероятности они прилипнут и на поверхность ее родственницы, запуская иммунный ответ.
Этот феномен называют кросс-реактивностью. И он срабатывает не только для антител, но и для Т-лимфоцитов, которые внезапно опознают врага в клетках с непривычными молекулами и убивают их — хотя механизм их работы выглядит наоборот, помнить конкретного противника, чтобы напасть на него при первой встрече.
Иммунитет может таким образом «путать» не только родственные бактерии, но и разные вирусы: ВИЧ и гепатит, грипп и вирус Эпштейна-Барра, бактерии и одноклеточные эукариоты (столбняк и токсоплазму) и даже бактерии и вирусы: цитомегаловирус и чумную палочку, ВИЧ и M. tuberculosis.
Это приводит к тому, что у взрослых людей иногда встречаются клетки иммунологической памяти, специфичные к патогенам, которыми их хозяева никогда не болели: в том числе ВИЧ, вирусу герпеса и, как недавно оказалось, даже коронавирусу SARS-CoV-2.
Так или иначе, многие исследователи обнаруживали у вакцины БЦЖ способность защищать не только от микобактериальных инфекций. Например, в нескольких популяциях она в два-три раза снизила смертность детей от всех причин. И это едва ли можно списать на противотуберкулезную защиту: новорожденные им практически не болеют, а значит, вакцина может действовать какими-то окольными путями. Постепенно у ученых возникло подозрение, что дело здесь и не в кросс-реактивности — в некоторых случаях «эффект дежавю», который позволяет справиться с никогда не виденным патогеном, работал независимо от Т- и В-клеток с их антителами. Это означает, что у иммунологической памяти есть и другие, ранее неизвестные механизмы.
Фокусы с памятью
Классический образ иммунной системы человека — это дерево о двух ветвях: врожденный иммунитет и приобретенный (адаптивный) иммунитет. И если второй у каждого человека свой, и сила его ответа зависит от памяти о предыдущих инфекциях, то первый должен быть одинаков у всех здоровых людей.
Тем не менее, появляется все больше свидетельств того, что это не так.
Даже у растений и беспозвоночных животных, которые лишены системы адаптивного иммунитета, время от времени находят признаки иммунологической памяти: комары с каждым разом все активнее пытаются убить в себе малярийного плазмодия, а иммунитет ракообразных «вспоминает» своих паразитических червей. Известны примеры и того, какие следы вторжение раздражителя оставляет в клетках врожденного иммунитета: макрофагах (пожирателях бактерий и клеточных обломков) и нейтрофилах (главных борцах с бактериями).
Эти эффекты называют памятью врожденного иммунитета или проявлениями «натренированного иммунитета» — в случае БЦЖ тренером, соответственно, выступает вакцина. На память о пробном сражении с туберкулезом в организме остаются не только готовые к бою с туберкулезной палочкой Т- и В-лимфоциты, но и клетки врожденного иммунитета с измененным обменом веществ. Например, некоторые из них начинают выделять больше сигнальных молекул. В них намечаются эпигенетические сдвиги: одни гены «закрываются» от считывания, другие, наоборот, раскручивают, в результате изменяется и набор выделяемых веществ.
Судя по тому, что некоторые проявления иммунологической памяти сохраняются в течение месяцев или даже лет после первой «тренировки», изменения затрагивают не только взрослые клетки, но и стволовые, которые продолжают производить активированных предшественников. Тренируются даже «гражданские»: обитатели костного мозга и эпителиальных тканей после инфекции или прививки продолжают и дальше производить больше молекул, которые направляют перемещения иммунных солдат по организму — а от этого зависит, например, сколько их прибежит в легкое на борьбу с коронавирусом.
Мы не всегда можем до конца предсказать, возникнут ли эти изменения в случае каждой конкретной вакцины, а если и возникнут, то в какую сторону будут направлены. Некоторые антигены-раздражители вызывают толерантность иммунитета, то есть подавляют его работу. Другие же, наоборот, держат иммунную систему на взводе и позволяют ей агрессивнее реагировать на других врагов. В каких-то случаях эти действия могут сочетаться: на одни раздражители натренированный иммунитет станет реагировать сильнее, на другие — слабее.
В каждом случае необходимо тщательно проверять, какую именно память оставляет после себя антиген. Иногда эти эффекты могут оказаться нам невыгодны — так, одна из вакцин от гриппа оказалась связана с аутоиммунной нарколепсией. А иногда наоборот, «вакцинную тренировку» удается обратить на пользу людям. Например, БЦЖ подумывают использовать при рассеянном склерозе и уже испытывают как средство от диабета: вакцинация во младенчестве пользы здесь не приносит, а вот экстренное введение вакцины помогает приглушить аутоиммунную атаку организма на поджелудочную железу. Та же самая вакцина в других случаях оказывается полезна, чтобы усилить иммунный ответ при раке мочевого пузыря, лейкемии, лимфоме и меланоме.
Теперь же у нас появилась возможность воспользоваться новооткрытым свойством врожденного иммунитета и обратить его «память» против вируса SARS-CoV-2. Рассчитывать на остатки от детской вакцинации едва ли имеет смысл — данные о том, насколько долго эффект тренировки после БЦЖ сохраняется в организме, сильно разнятся — от нескольких месяцев до десятков лет (хотя есть даже работа, в которой удалось проследить межпоколенческий эффект: дети реже умирали и лучше реагировали на прививку, если родились от вакцинированной матери). Зато можно заново привить взрослых людей и понадеяться на быструю защиту (но, возможно, кратковременную).
В этом случае, как и в истории с вакциной от полиомиелита, есть свои риски. Если иммунитет ответит на прививку слишком агрессивно, может возникнуть цитокиновый шторм, с которым организм не всегда способен справиться. Тем не менее, в аналогичном исследовании, когда БЦЖ использовали против вируса желтой лихорадки, этого не произошло, и вакцина сработала успешно. Но в условиях эпидемии нельзя быть уверенным, что люди со слабым иммунитетом и старики адекватно отреагируют на вакцинацию. Поэтому, хотя клинические испытания БЦЖ как профилактики COVID-19 уже начинаются по всему миру, от Дании до Австралии и Уганды, они будут ориентированы в первую очередь на медиков.
Таким образом, новый коронавирус здесь может выступить в качестве двигателя иммунологического прогресса. В условиях, когда от диабета или рака можно найти и другие лекарства, едва ли испытания профилактической вакцинации достигли бы такого размаха. Теперь же у нас есть шанс собрать большой объем данных о том, какими окольными путями могут действовать привычные нам вакцины, и проверить, так ли крепка наша врожденная иммунологическая память.
Автор: Полина Лосева