Марина Михельсон, врач-педиатр и генетик, специалист по редким заболеваниям из Тель-Авива, выступила на VI Московской научно-практической конференции «Аутизм. Вызовы и решения», которая состоялась 19-21 апреля 2018 года.
Ее доклад носит интригующее название: «Клиническая генетика в аутизме: путь от теории к пациенту». Публикуем интервью со специалистом.
— Действительно, генетика аутизма кажется научной областью, наиболее далеко отстоящей от практической полезности: ведь даже если мы знаем, что мутация того или иного гена связана с развитием аутизма, каким образом мы можем повлиять на ситуацию? Мы же не можем предотвратить мутацию или вылечить ее?
Если мы не можем изменить мутировавший ген, это не значит, что мы ничего не можем сделать для ребенка с аутизмом и его семьи. Я практик, и моя задача — помочь пациенту.
Аутизм — мультифакториальное заболевание (подробнее об истории заболевания можно прочитать в нашей специальной статье), то есть во многих случаях оно вызвано не одной причиной, а их сочетанием. Но то, что имеется генетическая составляющая, известно давно из близнецовых исследований 70-х годов ХХ века.
Когда ко мне приходят родители с ребенком, который только что получил диагноз «аутизм», они всегда хотят знать, в чем причина его заболевания. Им важно понять, сделали ли они что-то неправильно, совершили какую-то ошибку, или произошел перенос генетической особенности от родителя к ребенку. А кроме того, им важно понять, какова вероятность рождения у них следующего ребенка с аутизмом.
— Насколько распространена у вас в стране практика раннего обращения к специалисту-генетику после постановки диагноза? В России диагноз ставится детским психиатром, и очень часто ребенок надолго, если не навсегда, «застревает» в поле психиатрии.
У нас в Израиле, а также в США и Великобритании клиническая генетика при диагностике аутизма следует сразу же за детской неврологией. Обращение к генетику после постановки диагноза неврологом или специалистом по развитию является рутинной практикой.
Первое, что я должна сделать как генетик, это понять, является ли аутизм ребенка проявлением синдрома с известной этиологией. Различные синдромальные формы аутизма — это комплексные заболевания, когда аутизм является лишь одним из проявлений. Синдромы вызваны нарушением одного конкретного гена. Например, синдром ломкой Х-хромосомы (известен и как синдром Мартина-Белл) — это мутация гена FMR1 в X-хромосоме. Есть, правда, и такие нарушения одного гена, которые могут приводить к расстройству, единственным проявлением которого будет аутистическая симптоматика. Это, например, синдром с макроцефалией, о котором я буду подробно рассказывать в своем докладе на конференции в Москве.
Итак, допустим, мы определили генетическую причину аутизма у ребенка, как мы можем модифицировать лечение?
Если мы знаем молекулярную причину заболевания и понимаем, что при такой генетической поломке говорить ребенок не сможет, то разумно будет направить усилия не на обучение его речи, а на то, чтобы установить его связь с миром каким-то иным способом.
Если нам известно, что при данном синдроме может развиться эпилепсия, мы можем быть готовыми к этому и направить усилия на профилактику и лечение эпилепсии.
Мы можем прогнозировать нарушения в функциях каких-то органов и систем, а значит, контролировать их.
Да, мы не можем починить эти поломки, но понимая, в чем они заключаются, мы оптимизируем лечение.
Если же мы не устанавливаем синдром, значит, мы имеем дело с изолированным аутизмом, то есть с расстройством, к которому привела комбинация генетической предрасположенности и внешних причин. В этом случае мы выберем другую стратегию лечения.
— Правильная стратегия лечения — это очень важно. Но родители, конечно же, мечтают о том, чтобы можно было не просто адаптировать своих детей к жизни в обществе — понимая при этом, что очень немногие из них достигнут полной самостоятельности — но радикально починить поломку. Недавно было опубликовано очень интересное американское исследование: ученым из Института Вайтхеда (Кэмбридж, США) впервые удалось восстановить активность гена FMR1 в поврежденных нейронах при помощи технологии, разработанной ими модификацией новейшего метода редактирования гена CRISPR/Cas9. Эксперимент, правда, проводился на мышах. Как вы думаете, насколько вероятно, что через некоторое время редактирование генов станет реальностью для людей?
Это потрясающая технология, появившаяся 3 года назад. Она заключается в том, что ген бактерии используется как маленький моторчик, несущий ножницы, которые могут что-то вырезать из гена человека или животного или, наоборот, что-то вставить в него.
Ген представляет собой последовательность букв, каждая из которых кодирует определенную амина-кислоту, входящую в состав белка. При синдроме ломкой Х-хромосомы страдают триплеты CGG. До 58 повторов этих триплетов — нормальная картина, но когда их количество увеличивается до 200 — это уже мутация, приводящая к синдрому.
Мутация присутствует у женщины, однако у нее она никак не проявляется: ее защищает вторая Х-хромосома. А вот у ее сына — 50%-ный шанс унаследовать именно ломкую хромосому и получить синдром Мартина-Белл. Это одна из самых частых причин умственной отсталости у мужчин, при которой имеется также аутистическая симптоматика.
Конечно, было бы замечательно, если бы мы могли «вырезать» у мамы лишние повторы. Это была бы очень элегантная технология, если бы можно было обеспечить ее точность. Но я боюсь, что такое редактирование гена не может быть свободно от побочных негативных явлений. Поэтому сегодня мы стараемся помочь женщинам-носительницам ломкой Х-хромосомы теми способами, которыми мы владеем уже сейчас.
— Это очень интересно. Расскажите, пожалуйста, как это можно сделать.
Во-первых, при планировании беременности всех женщин у нас в стране проверяют на носительство синдрома Мартина-Белл.
Поскольку известно, что эти женщины страдают ранней недостаточностью функции яичников, то есть их репродуктивный период может завершиться примерно к 30 годам, мы предупреждаем их об этом. Один из видов помощи — это замораживание эмбрионов, а также замораживание яйцеклеток — эта технология отлично работает с 2011 года. Перед имплантацией можно провести диагностику и установить, какой из эмбрионов несет мутацию, а какой — свободен от нее. Это шанс для женщины родить здорового ребенка.
— Еще одно очень интересное новое исследование, тоже американское, — это лечение мышей с отсутствующим геном SHANK3, утрата которого приводит у аутизму у людей, ромидепсином, который уже применяется при раке.
Интересный факт: те гены, мутации которых в половых клетках приводят к развитию аутизма у потомства, могут мутировать в соматических клетках взрослых людей, и такие соматические мутации в разных тканях приводят к раку. Поэтому генетика аутизма связана с генетикой онкологии.
Но в случае с ромидепсином речь идет об эпигенетических механизмах. Эпигенетика не влияет на генетический код, она меняет генную среду. Это метильные группы, которые прикрепляются к ДНК и заглушают экспрессию гена, а также гистоновая ацетиляция, то есть химическое изменение белка гистона, включающего и выключающего гены. На это повлиять проще, чем непосредственно на ДНК. Мы не редактируем ген, а включаем его, и он начинает работать правильно.
Ромидепсин подавляет ацетиляцию гистонов, ослабляет слишком плотную упаковку хроматина и дает транскрипционному механизму доступ к гену, восстанавливая его работу.
Но есть и другой путь, доступный уже сейчас.
— И он тоже связан с генетикой?
Да, но не напрямую. Это поиск биологических путей воздействия: как, не меняя биологического кода, действовать на последствия мутаций.
Сначала мы исследуем изменения, происходящие на биологическом уровне вследствие генетических нарушений. Установив их, мы можем влиять на нарушенные биологические механизмы и пытаться восстанавливать их. И это уже происходит.
Например, при синдроме ломкой Х-хромосомы препараты группы статинов, а также селективные ингибиторы вторичного захвата серотонина (например, сертралин) дают улучшения поведения и подталкивают развитие речи.
В лечении эпилепсии при аутизме работают препараты каннабиса — об этом расскажет на конференции в Москве мой коллега из Израиля доктор Илан Линдер.
Важно понимать, что все то новое, что мы узнаем об этиологии, то есть о причинах аутизма — это всегда прорыв, потому что — пусть и не сразу и не напрямую — ведет к созданию терапии через понимание того, какие биологические механизмы нарушены.
Я понимаю, что родители очень ждут лекарства, но лекарство — это не только медикамент. Нельзя недооценивать в лечении аутизма значения поведенческих подходов, логопедии, психологии.
— Марина, я уверена, что ваш доклад на Конференции в Москве будет очень интересным. Это первая ваша конференция у нас в стране, или вам уже приходилось выступать перед российской аудиторией?
Я уже выступала на Московской конференции по аутизму в 2014 году и осталась в восторге от того, как она была организована, от того, сколько людей собралось для обсуждения путей помощи детям с аутизмом.
Я училась медицине в 80-е годы в Риге, тогда мы еще были одной страной, и я мечтала о том, как здорово было бы учиться в Москве. Я очень люблю этот город.
Удивительным образом моя мечта сбылась, хотя и в несколько измененном виде: я оказалась в Москве уже опытным специалистом, который стоит на сцене и делится накопленной информацией с аудиторией. С нетерпением жду новой поездки и возможности выступить на вашей замечательной конференции.
Беседовала: Марина Бриндли