Испанские исследователи обнаружили, что вариант гена внутриклеточного белка-транспортера цинка вероятно, связан с улучшенной адаптацией к холодному климату и одновременно с предрасположенностью к некоторым психиатрическим расстройствам.
Гаплотип, содержащий этот вариант гена, характерен для денисовцев и, скорее всего, был интрогрессирован от них к сапиенсам. Отчет о работе опубликован в журнале PLoS Genetics.
Ген SLC30A9 кодирует белок ZnT9, который транспортирует ионы цинка через клеточные мембраны. Массив данных, собранных при полногеномных исследованиях жителей разных континентов, указывает на то, что содержащий его участок генома в четвертой хромосоме связан с четкими признаками относительно недавнего положительного естественного отбора по однонуклеотидному полиморфизму (SNP) rs1047626, в результате которого в молекуле белка происходит замена метионина на валин в 50-м положении (Met50Val). Предковый вариант ZnT9-50Met характерен для жителей Африки, а производный ZnT9-50Val — доминирует в Восточной Азии и с разной частотой встречается в южноазиатской, европейской и американской популяциях. При этом до сих пор не было известно, какие адаптационные преимущества отвечают за такой положительный отбор.
Чтобы разобраться в этом вопросе, Рубен Висенте (Rubén Vicente) и Елена Бош (Elena Bosch) из Университета имени Пумпеу Фабра с коллегами проанализировали разными статистическими методами распространение вариантов SLC30A9 по данным, содержащимся в проекте «1000 геномов». Они убедились, что длинный гаплотип, содержащий этот ген, подвержен положительному отбору по rs1047626 на всех континентах, за исключением Африки, с наибольшим преобладанием у китайского народа хань. При этом аллельные траектории и коэффициенты селекции оказались схожими у различных евразийских и американских популяций, что свидетельствует о появлении этого гаплотипа около 77–55 тысяч лет назад — возможно, еще до расселения людей современного типа по Европе и Азии.
Изучив доступные геномы других видов людей, исследователи выяснили, что неандертальцы были гомозиготны по предковому варианту, а денисовцы — по производному. Анализ дополнительных генетических вариантов выявил 112 SNP, характеризующих четыре древних и 61 современный человеческий гаплотип, а также две крупных аллельных конфигурации, различающихся по 66 SNP. Одна из них преобладает у африканцев, редко встречается у европейцев и почти отсутствует у китайцев. Вторая — наоборот и имеет минимальные отличия от конфигурации, характерной для жителей Океании. Реконструкция возможного наследования показала, что с высокой вероятностью гаплотип с rs1047626 появился у сапиенсов путем адаптивной интрогрессии от денисовцев.
Моделирование с помощью AlphaFold помогло установить, что rs1047626 затрагивает структуру полиморфного аминокислотного остатка в цитоплазматическом N-концевом домене ZnT9. Эксперименты с человеческими клетками линии HEK293, экспрессирующими оба варианта этого белка (ZnT9-50Met и ZnT9-50Val), показали, что их внутриклеточная локализация не различается — они экспрессируются в митохондриях и эндоплазматическом ретикулуме. Дальнейшие опыты трансфекции клеток разными вариантами SLC30A9 показали, что ZnT9-50Val предотвращает перенасыщение митохондрий и эндоплазматического ретикулума цинком и непосредственно влияет на активность митохондрий, повышая их жизнеспособность. При этом уровни цинка в крови и печени обладателей разных аллельных конфигураций были практически одинаковыми.
Полногеномный (GWAS) и полнофеномный (PheWAS) поиски ассоциаций с rs1047626 показали, что он функционально связан с повышенным риском невротизма и большого депрессивного расстройства, а также сниженным электрическим сопротивлением тканей, повышенным усвоением некоторых нутриентов (например, рыбьего жира и глюкозамина) и относительно низким ростом.
На основании полученных данных авторы работы сделали вывод, что, вероятнее всего, гаплотип rs1047626 был интрогрессирован от денисовцев. В силу оптимизации работы митохондрий он повысил адаптацию сапиенсов к холоду и подвергся положительному отбору во всех популяциях за пределами Африки, но в то же время снабдил своих носителей предрасположенностью к нейропсихиатрическим расстройствам.
Эта работа стала очередным шагом к пониманию того, как интрогрессированные гены древних людей влияют на функционирование организма современных сапиенсов. Ранее, к примеру, было показано, что неандертальские гены защищают от тяжелых форм ковида, а денисовские помогают тибетцам адаптироваться к высоте и стимулируют иммунитет папуасов. Основу для изучения молекулярного наследия вымерших представителей рода Homo заложили работы Сванте Паабо. Этот шведский специалист по эволюционной генетике разработал и применял на практике сборку и чтение геномов древних людей (и открыл денисовцев), за что в 2022 году удостоился Нобелевской премии.
Автор: Олег Лищук