Группа учёных из Института органической химии имени Зелинского РАН, Института биологии развития имени Кольцова РАН и компании Immune Pharmaceuticals получила новое противоопухолевое соединение, которое способно бороться с раком, устойчивым к химиотерапии.
Учёные синтезировали новые соединения, принадлежащие к классу аминоизотиазолов, и проверили их противораковую активность на эмбрионах морских ежей и раковых клетках человека. Самая эффективная молекула оказалась действенна даже в случае химиорезистентного — устойчивого к химическим препаратам — вида рака (карциномы яичника человека).
«Выбор класса соединений не случаен. Дело в том, что многие аминоизотиазолы демонстрируют широкий спектр фармакологической и биологической активности. Поэтому мы предположили, что соединения этого класса с надлежащими химическими группами могут проявлять противораковую активность», — комментирует Александр Киселёв.
Предложенный исследователями синтез достаточно быстрый (всего шесть стадий) и даёт высокие выходы конечных соединений из легкодоступных материалов.
Для проверки противоопухолевой активности полученных веществ учёные использовали ранее разработанную ими in vivo систему («в живом организме»), использующую зародыши морских ежей. Также исследователи провели испытания соединений in vitro («в пробирке») на раковых клетках человека.
Авторы работы синтезировали 37 соединений класса аминоизотиазолов. Из них 12 с различной степенью активности замедляют или полностью останавливают деление раковых клеток, что впоследствии ведёт к их гибели. Происходит это за счёт разрушения особых структур, называемых микротрубочки, во время процесса деления клетки (митоза). Микротрубочки состоят из белка тубулина, связывание с ним противораковых (антитубулиновых) агентов и ведёт к нарушению структуры микротрубочек.
Из всех синтезированных соединений лучший результат показала молекула, содержащая несколько функциональных групп: 3-тиофен- и пара-метоксифенил заместители. Именно с содержанием этих фрагментов и уникальной топологией молекулы учёные связывают её сильную антитубулиновую активность и способность разрушать химиорезистентные клетки карциномы яичника человека.
Антитубулиновая активность синтезированных веществ проверялась на эмбрионах морских ежей, клетках рака простаты, аденокарциномы молочной железы, меланомы и рака лёгких.
Зародыши морских ежей являются хорошей моделью опухоли, поскольку на ранних стадиях развития они активно делятся. Учёные определили ранее, что при воздействии селективных разрушающих тубулин препаратов эмбрионы вместо обычного поступательного движения начинают быстро вращаться. Такой эффект можно наблюдать в световой микроскоп, что позволяет быстро и точно определить наличие противораковой активности у препарата.
В ходе работы авторы исследования обнаружили, что зародыши морских ежей более чувствительны к аминоизотиазолам, чем раковые клетки. Возможное объяснение этого явления в том, что в среднем митотический цикл раковых клеток занимает от 20 до 24 часов, в то время как клетки эмбрионов делятся каждые 35–40 минут. Это может говорить о том, что препарат, связываясь с тубулином, по-разному влияет на динамику микротрубочек в клетках эмбрионов и раковых клетках.
В дальнейшем учёные собираются провести структурное моделирование процесса разрушения микротрубочек и определить места связывания препаратов с тубулином.
Напомним, что в предыдущей работе учёные синтезировали противоопухолевое соединение глазиовианин А и его структурные аналоги на основе веществ, выделенных из семян обыкновенных петрушки и укропа.
Результаты нового исследования были опубликованы в журнале European Journal of Medicinal Chemistry.
Добавим, что ранее биоинженеры создали имплант для подбора оптимального лекарства от рака, а также рассказали об удивительных возможностях серебра в отношении борьбы с опухолями.