Разработан новый антибиотик для борьбы с грамотрицательными бактериями

Ученым из Иллинойского университета впервые за последние пятьдесят лет удалось создать соединение, которое будет служить основой для новой линии антибиотиков против грамотрицательных бактерий.

Разработан новый антибиотик для борьбы с грамотрицательными бактериями
6DNM-NH3

Ключевыми параметрами такой молекулы оказались ее размер, глобулярность, определенный баланс полярных и гидрофобных характеристик и наличие вращающейся аминной группы, позволяющей ей эффективно проникать в клетку сквозь порины. Соединение, созданное на основе диоксинибомицина, показало свою эффективность против широкого спектра грамотрицательных бактерий. Исследование опубликовано в Nature.

Грамотрицательные бактерии, в отличие от грамположительных, обладают двумя клеточными мембранами. Наружная мембрана содержит много липополисахаридов, и доступ многих веществ в клетку из-за этого затруднен. Антибиотиков, которые позволяли бы бороться с этой группой организмов, существует гораздо меньше по сравнению с лекарственными препаратами против грамположительных бактерий. Последняя группа таких антибиотиков была открыта в 1968 году. Это ароматические соединения, которые называются хинолоны, и они способны проникать внутрь грамотрицательной бактериальной клетки сквозь специальные белковые комплексные внешней мембраны — порины, через которые бактерия получает необходимые ей для жизнедеятельности вещества. Внутри клетки они блокируют механизмы репликации ДНК, и бактерия погибает.

Патогенные бактерии умеют приобретать устойчивость к антибиотикам, поэтому для борьбы с ними постоянно требуется разработка новых лекарств. В 2007 году в рамках фармакологического проекта GlaxoSmithKline было проанализировано пятьсот тысяч кандидатов на роль нового антибиотика для грамотрицательных бактерий, но работа не увенчалась успехом.

В данном проекте ученые выбрали сто соединений с потенциальным антибиотическим эффектом. Исходным материалом для разработки новых соединений служили молекулы, которые могли бы по своим пространственным параметрам попадать внутрь бактериальной клетки, и обладали антибиотическими свойствами. При этом были отобраны те из них, которые можно было без серьезных затруднений подвергать разным химическим превращениям, позволяющим немного модифицировать их полярность, пространственные характеристики и другие параметры.

Антибиотик, действующий на грамотрицательные бактерии, во-первых, должен проходить сквозь порины, то есть «узнаваться» ими, а во-вторых, он должен обладать достаточно жесткой структурой и низкой глобулярностью — то есть характеризоваться определенной компактностью, чтобы там не застревать. В предыдущих работах было показано, что соединение, которое способно проходить сквозь порины, должно обладать высокой полярностью и массой менее 600 Да. Кроме того, оно должно быстро накапливаться в клетке, потому что градиентные насосы будут выкачивать его оттуда, и скорость поступления его должна превышать скорость выкачивания.

Компьютерное моделирование пространственной структуры соединений и последующее лабораторное тестирование позволило составить список необходимых критериев, необходимые такому веществу для успешного проникновения в клетку. Выяснилось, что эффективнее всего накапливаются в клетке соединения, которые имеют пять или менее вращающихся связей, коэффициент глобулярности которых составляет 0,25 или менее, а кроме того, они должны помимо полярных характеристик обладать некоторой гидрофобностью и иметь стерически свободную (не зафиксированную) аминную группу.

В результате за основу было выбрано соединение диоксинибомицин (DNM), ингибирующее гиразу ДНК грамположительных бактерий, но не действующее на грамотрицательные виды. Впервые оно было разработано там же — в Иллинойском университете, но в 1960 году. Его коэффициент глобулярности составляет 0,02, и он не имеет вращающихся связей. Его аналог, имеющий шестичленное кольцо вместо пятичленного (6DNM) модифицировали, добавив к нему аминную группу (6DNM-NH3). Полученное соединение обладало антибактериальной активностью, эффективно уничтожая почти все грамотрицательных бактерии, задействованные в эксперименте, в том числе — крайне резистентный к антибиотикам патогенный штамм Escherichia coli ATCC BAA-2469 (исключением стал вид Pseudomonas aeruginosa, который тоже почти не чувствителен к антибиотикам).

О сложностях в разработке антибактериальных препаратов, с которыми сталкиваются исследователи, мы уже много рассказывали раньше. Параметры, подобранные учеными для 6DNM-NH3, смогут послужить основой для разработки новой линии антибиотиков, необходимых для борьбы с целым рядом бактериальных заболеваний. Ученые отмечают, что в предыдущих проектах, несмотря на огромное множество разнообразных соединений, предложенных в качестве кандидатных антибиотиков для грамотрицательных бактерий, не было молекул, сочетающих все обнаруженные в рамках данного исследования характеристики, которые необходимы для эффективного прохождения вещества сквозь порины и накопления внутри клетки.

Автор: Анна Казнадзей

Ссылка на источник

Похожие записи:
Просмотров
Всего:
260 | За месяц: 5 | За неделю: 2 | За сутки: 0