«Плохое» влияние: как генные мутации ведут к аутизму

Чтобы найти эффективное средство для лечения какого-либо заболевания, нужно установить его причину. В случае с аутизмом (расстройства, которое проявляется проблемами социальных взаимодействий, а также ограниченными интересами и повторяющимися действиями) известно, что на его развитие влияют как мутации в генах, так и среда. Работа, опубликованная в последнем журнале Nature и выпоненная под руководством Кейичи Накаяма из Университета Кюсю, раскрывает один из механизмов влияния генов, а именно гена CHD8, на развитие аутизма.

Что происходит с ДНК?

Легче всего определить ошибку генетического кода, которая «виновна» в возникновении той или иной патологии, в случаях, когда в развитии заболевания участвует один ген и/или наследование подчиняется законам Менделя. Классический пример – серповидноклеточная анемия, наследование которой, во-первых, легко проследить на примере английской и русской монархических семей, а во-вторых, легко доказать – за нее ответствен дефект в одном гене гемоглобина HBB.

Случай генов, «участвующих» в аутизме, к простым отнести уж никак нельзя: даже по предварительным оценкам сюда вовлечены сотни генов. Более того, классическая медицинская генетика, где для определения генетического дефекта сравнивают историю семьи и наследования болезни, часто не подходит для исследований аутизма. При этом известно, что многие генетические изменения, ведущие к патологии, возникают de novo – то есть уже в организме ребенка, а не наследуются от родителей (появление мутаций – процесс совершенно естественный, но абсолютное большинство этих мутаций корректируются клеткой). Поэтому, несмотря на усилия многих исследовательских групп, обнаружено не так много генов, мутации которых коррелировали бы с развитием аутизма. И один из них – это ген CHD8.

CHD8 кодирует белок, необходимый для поддержания хроматина и регуляции экспрессии генов. Более того, установлено, что мутации CHD8 предопределяют весьма конкретный подтип аутизма. Он проявляется, в том числе, в определенных чертах лица: макроцефалии, увеличенном расстоянии между глазами, широком носе, заостренном подбородке и выраженных надбровных дугах.

как генные мутации ведут к аутизму
У пациентов с мутациями в гене CHD8 обнаружены сходные черты лица: макроцефалия, увеличенное расстояние между глазами, широкий нос, заостренный подбородок и выраженные надбровные дуги

Генетический полигон

Таким образом, все предыдущие исследования указывали на взаимосвязь мутаций гена CHD8 и аутизма. Однако, ключевое слово здесь – это именно связь, которая, конечно, не служит прямым доказательством того, что ген CHD8 и есть причина аутизма, и не раскрывает весь механизм, а скорее представляет собой «указующий перст» на дальнейшие эксперименты. «Золотой стандарт» в таких случаях – проверить гипотезу in vivo, то есть создать трансгенных мышей с измененным геном CHD8 и посмотреть, какие дефекты у них разовьются. Что и сделала группа из университета Кюсю.

В процессе работы обнаружилось, что трансгенные эмбрионы мыши, у которых удаляли две копии гена CHD8, погибали еще до рождения, а выживали только те, у которых «изымалась» только одна копия, тогда как вторая оставалась нормальной. У таких мышей присутствовал белок CHD8, но снижалось его количество на 30 процентов от нормы. При этом фиксировались признаки тревоги и повторяющиеся действия.

Интересно, что мыши с одной копией гена CHD8 устанавливали на 20 процентов меньше контактов с другими мышами, но эти контакты были в два раза длинее. Получается, что мыши проводили больше времени в контакте с подобными себе, как бы парадоксально это не звучало.

Ученые попытались найти причину изменившегося поведения на молекулярном уровне и определили гены, экспрессия которых изменилась у мышей с одной копией гена CHD8. Эти изменения затронули большое количество генов, но они оказались незначительными (экспрессия генов изменялась не больше чем в два раза). Это действительно напоминает ситуацию с изменением экспрессии генов у пациентов с аутизмом. Такие «метаморфозы» выявили, что развитие нервной системы у мышей происходило с задержкой. Возможно, это торможение происходило за счет того, что увеличивалось количество белка REST, который подавляет экспрессию многих генов, необиходимых для развития мозга.

как генные мутации ведут к аутизму

Нужно подчеркнуть, что то, как мутации CHD8 гена влияют на развитие аутизма – это не ответ на все случаи аутизма, ибо не бывает простых ответов на сложные вопросы). Тем не менее, исследования под руководством Кейичи Накаяма вносят важный вклад в понимание механизмов, ведущих к развитию аутизма и вообще всей нервной системы в целом.

Даша Овсянникова, научный обозреватель портала «Нейроновости»

Ссылка на источник