Мы знаем, что у млекопитающих особи женского пола появляются на свет с запасом яйцеклеток, которые остаются с ними до конца жизни.
Строго говоря, это не яйцеклетки, а так называемые ооциты первого порядка, которые потом через два деления дают настоящую яйцеклетку, готовую к оплодотворению; но, как бы то но было, запас ооцитов первого порядка (назовём их незрелыми яйцеклеткам) в течение жизни не пополняется. При этом они ведь хранятся не в замороженном состоянии, это живые клетки, в которых происходят разные процессы – а жизненные процессы дают побочные продукты и эффекты, не всегда полезные. Возникает вопрос, как яйцеклеткам удаётся не портиться со временем.
Механизмы тут могут быть разные. Два года назад мы писали, что у незрелых яйцеклеток по-особому настроен энергетический метаболизм – так, чтобы в клетке появлялось как можно меньше агрессивных окислительных радикалов. Молекулы-радикалы окисляют биомолекулы, выводят их из строя и провоцируют окислительный стресс – вот яйцеклетка и старается оградить себя от них. Есть вещество спермидин, помогающее яйцеклеткам ликвидировать внутриклеточные дефекты. Ещё один возможный механизм описан в двух недавних статьях в Nature Cell Biology и eLife – в обеих речь идёт о белках-долгожителях яйцеклеток.
В среднем белковые молекулы живут в клетке день, два, от силы несколько дней (речь о клетках млекопитающих). Но есть примеры белков, которые живут исключительно долго: это белки хрусталика, некоторые белки хрящей; долгоживущие белки есть в мозге. Чтобы узнать, есть ли такие белки в яйцеклетках, исследователи в обоих случаях использовали схожую экспериментальную стратегию: они кормили самок мышей едой с тяжёлыми изотопами углерода или азота. Эти тяжелые изотопы оказывались в синтезируемых белковых молекулах. Когда самки беременели, изотопы появлялись и в эмбрионах. Но когда детёныши появлялись на свет, их начинали кормить уже обычным кормом, без изотопов. Детёныши росли, белки в них обновлялись, и новые молекулы, естественно, никаких изотопов в себе не несли. Однако некоторые из белковых молекул так и оставались с изотопами – это означало, что у мышей они с рождения.
Сотрудники Института мультидисциплинарных исследований пишут в Nature Cell Biology, что у двухмесячных мышей около 10% белков в яйцеклетках были синтезированы ещё тогда, когда сами мыши были в материнской утробе. Молодым мышам снова начали давать изотопный корм, в течение того или иного времени, чтобы понять, как часто в их незрелых яйцеклетках обновляются белки. Оказалось, что примерно 10% белков разрушаются наполовину (то есть разрушается половина молекул конкретного белка) за сто и более дней – довольно значительный срок, если учесть, что мыши живут вообще недолго. Некоторые белки оставались в яйцеклетках вообще большую часть жизни мышей. Исследователи пишут, что сохранности белков в яйцеклетках способствуют усиленные антиоксидантные меры, а также активная работа шаперонов – специальных белков, которые помогают другим белкам сохранять правильную трёхмерную конфигурацию, без чего они просто не смогут нормально работать.
Во второй статье в eLife сотрудники Северо-Западного университета пишут примерно о том же, но с другими цифрами: что у семимесячных мышей около 5% белков в яйцеклетках остаются либо с внутриутробного развития, либо синтезированы вскоре после рождения, и что к одиннадцати месяцам нетронутыми остаётся 10% из этих 5%.
В обеих статьях говорится также о том, что белки-долгожители есть не только в незрелых яйцеклетках, но и в клетках яичников, которые обслуживают яйцеклетки, обеспечивая им комфортную «среду обитания». Что до белков, то среди них есть и белки цитоскелета, и белки митохондрий, и белки хроматина, и рецептор, помогающий сперматозоиду проникнуть внутрь, и белки, поддерживающие устойчивость других белков. Цитоскелет держит внутреннюю структуру клетки и поддерживает внутриклеточный транспорт, в митохондриях идут реакции энергетического метаболизма, белки хроматина работают с ДНК, структурируя её и влияя на активность генов. То есть белки-долгожители – это не какие-то особые виды белков, а обычные белки, которые задействованы в важных клеточных процессах и которым яйцеклетка даёт долгую жизнь. Яйцеклетка не живёт всё своё время на запасе белков с эмбрионального развития, рано или поздно она их заменяет, просто некоторые она заменяет реже обычного. Со временем в ДНК возникают мутации, даже если клетка не делится, и если часто обновлять белки, есть риск запустить в работу мутантный белок. Для обычных клеток это может быть не очень страшно, но яйцеклеткам желательно, чтобы таких случаев у них было поменьше. (Тут можно вспомнить, что, если говорить о митохондриях, то ведь зародышу на самых первых порах достаются именно митохондрии яйцеклетки, поэтому их тем более желательно сохранить без каких-либо молекулярных дефектов.)
В то же время долгую функциональность самих белков тоже нужно как-то обеспечивать. То есть одна из причин, по которой яйцеклетки долго не портятся, это не только белки-долгожители, но и способность яйцеклеток давать долгую жизнь этим белкам. Насколько новые результаты можно использовать в медицинской практике, пока неясно. Может быть, если стимулировать умение яйцеклеток сохранять свои белки, то и сами яйцеклетки будут дольше оставаться более пригодными к зачатию. А может быть, такие долгоживущие белки начнут использовать в диагностических тестах, определяющих готовность половой системы к зачатию и деторождению. Но говорить о тестах и прочем можно будет только после того, как похожие белки-долгожители увидят и у человека тоже.
Автор: Кирилл Стасевич