Хронические нарушения циркадных ритмов имеет множество негативных последствий вплоть до злокачественного перерождения клеток, однако, до сих пор неизвестно, какие механизмы приводят к развитию столь серьезных последствий.
В исследовании, опубликованном в журнале PLOS Biology, ученые из центра Penn Medicine (Филадельфия) показали, что циркадные нарушения вызывают увеличение скорости пролиферации клеток, что сдвигает баланс клеточного цикла и стимулирует рост опухолей у мышей.
Группа исследователей под руководством Амиты Сегал (Amita Sehgal) – директора программы хронобиологии центра Penn Medicine – изучила клеточные, молекулярные и биохимические последствия хронического нарушения суточных ритмов. Для моделирования десинхронизации циркадных ритмов в культуре клеток использовали вещество, похожее на гормон надпочечников – синтетический глюкокортикоид дексаметазон, имитирующий замедление суточного ритма.
Ученые обнаружили, что в результате изменилась экспрессия множества генов и увеличилась экспрессия контрольного белка клеточного цикла под названием циклин D1. Циклин D1, в свою очередь, активировал циклин D-зависимую киназу 4/6 (CDK4/6) – белок, который принимает участие в регуляции клеточного цикла. В эксперименте CDK4/6 останавливала рост клетки и заставляла ее синтезировать новую ДНК, что приводило к увеличению скорости деления клеток.
По мнению авторов статьи, хроническое нарушение нормального циркадного ритма, возникающее из-за позднего отхода ко сну, приемов пищи в неподходящее для этого время, посменной работы и прочих причин, сдвигает баланс между опухоль-подавляющей и опухоль-прогрессирующей экспрессией генов в пользу роста опухоли.
Полученные данные также свидетельствуют о том, что хронотерапия – прием лекарств с учетом индивидуального циркадного ритма пациента – может улучшить результаты лечения препаратами, которые подавляют рост опухоли.
Исследователи обнаружили, что Palbociclib – препарат, используемый для лечения рака молочной железы, действующее вещество которого – селективный ингибитор CDK4/6 – оказался более эффективным при приеме утром, чем ночью. Следует ожидать, что доставка лекарственного средства во время большей эффективности поможет уменьшить требуемую дозу и тем самым минимизировать побочные эффекты. Однако хронические нарушения циркадных ритмов, которые исследователи смоделировали, симулировав частую смену часовых поясов, значительно снизило эффективность такой терапии как в культуре клеток человека, так и на мышах.
«Наши результаты убедительно показывают, что экологические или физиологические нарушения циркадных ритмов, такие как сменная работа, неправильное время сна или психосоциологические стрессы, могут влиять как на развитие онкологических заболеваний, так и на эффективность противоопухолевой терапии, – комментирует первый автор исследования Йул Ли. – Учитывая это, разумно ожидать, что перенастройка биологических часов с помощью запланированного воздействия света, времени приема пищи или упражнений, наряду с тщательно рассчитанным режимом химиотерапии, улучшит противоопухолевое лечение. Наше исследование подчеркивает важность разумного применения хронотерапии опухолевых заболеваний».
Текст: Диана Галимова