Ученые в экспериментах на мышах обнаружили, что болезнь Альцгеймера сопровождается истощением внутриклеточного метаболита НАД+, который участвует во множестве окислительно-восстановительных реакций.
Его восполнение замедляет прогресс заболевания, пишут исследователи в статье, опубликованной в Proceedings of the National Academy of Sciences.
Несмотря на то, что существенный вклад в нейродегенерацию при болезни Альцгеймера вносит формирование бляшек из белка бета-амилоида в нервной ткани, в патогенез заболевания также вовлечены множество неспецифичных процессов, таких как окислительный стресс, нарушение репарации ДНК и воспаление. Для модельных животных с мутациями в генах ферментов репарации ДНК характерны преждевременное старение и нейродегенерация. Кроме того, при многих нейродегенеративных заболеваниях наблюдается нарушение работы митохондрий, что сопровождается снижением уровня синтеза АТФ и ухудшением энергоснабжения нервной ткани.
Ключевым кофактором в работе митохондрий и восстановлении ДНК является клеточный метаболит НАД (никотинамидадениндинуклеотид). Показано, что нейроны из-за высокого уровня энергообмена особенно чувствительны к недостатку окисленной формы НАД (НАД+). Добавление предшественников этого метаболита в пищу животным откладывало развитие патологического фенотипа, характерного для старения, и даже продляло жизнь, как было показано на нематодах и мышах.
Исследователи из Национального института старения в Балтиморе (США) в сотрудничестве с Датским научным центром старения создали новую мышиную модель с мутацией в гене Polβ, кодирующем ДНК-полимеразу β. Этот фермент необходим для репарации окислительных повреждений ДНК, которые чаще всего встречаются при нейродегенеративных заболеваниях. Также у модельных мышей экспрессировалась в мозге мутантная форма бета-амилоида (Aβ), склонная к агрегации и формированию бляшек (мыши линии 3xTgAD).
У пациентов с болезнью Альцгеймера появление видимых нарушений, как правило, сопряжено с уменьшением количества нейронов. В то же время, у популярных мышиных моделей развиваются когнитивные нарушения, обусловленные формированием амилоидных бляшек, но существенной гибели нейронов не наблюдается. У мутантных по Polβ мышей (AD/Polβ+/−) уровень повреждения ДНК, окислительного стресса в нервной ткани был существенно выше, чем у исходных модельных мышей (AD), и это приводило к значительной гибели нейронов. Таким образом, новая модель лучше отражала процессы, происходящие в человеческом мозге при болезни Альцгеймера.
Исследователи предположили, что у мышей с нейродегенерацией в мозге наблюдается дефицит окисленной формы НАД, и что восстановление его уровня улучшит состояние животных. Для проверки этой гипотезы нескольким группам взрослых мышей дикого типа и с модельными мутациями добавляли в воду предшественник НАД никотинамид рибозид (НР) в течение шести месяцев. Контрольным группам его не давали. В течение последних трех месяцев мыши проходили поведенческие и метаболические тесты.
К концу эксперимента оказалось, что у контрольных мышей AD/Polβ+/− уровень НАД+ в мозге существенно снижен по сравнению как с мышами дикого типа, так и «обычными» AD-мышами. Кроме того, они хуже всего проходили тесты и демонстрировали неспособность к обучению. Добавление НР в рацион восстанавливало способность к обучению и память животных до уровня дикого типа.
На физиологическом уровне предшественник НАД в виде пищевой добавки восстановил у больных мышей синаптическую пластичность в гиппокампе, снизил уровень воспаления в нервной ткани и усилил нейрогенез. В мозге мышей снизилось количество окислительных повреждений ДНК и уменьшился процент клеток, уходящих в апоптоз («совершающих самоубийство»). При этом на агрегацию бета-амилоида уровень НАД никак не повлиял.
Исследователи также провели эксперимент на клетках соединительной ткани человека, взятых у пациента с болезнью Альцгеймера. Оказалось, что добавление в среду предшественника НАД в течение суток снизило количество активных форм кислорода, продуцируемых митохондриями, и уменьшило количество окисленной ДНК.
Ранее эффект предшественников НАД был показан другими исследователями на модельных животных с атаксией, болезнью Паркинсона, потерей слуха и на других моделях болезни Альцгеймера. Эти результаты означают, что при нейропатологиях ухудшение состояния во многом определяется неспецифичными внутриклеточными процессами. Поэтому снижение, к примеру, количества активных форм кислорода в нейронах, может затормозить патогенез заболевания в значительной степени. Авторы работы надеются, что этот подход скоро дойдет до испытаний на пациентах с болезнью Альцгеймера, эффективной терапии для которой на сегодняшний день не существует.
Ранее исследователи установили, что к развитию деменции по типу болезни Альцгеймера может привести хронический недостаток сна. При помощи комплексной терапии, куда входила коррекция диеты, нормализация режима дня и коррекция метаболических нарушений, десяти экспериментальным пациентам частично удалось восстановить интеллект.
Автор: Дарья Спасская