Ученые из США и Великобритании показали, что белковый антиген PNMA2, который активно производится в клетках центральной нервной системы и некоторых опухолей, выходит из синтезирующих его клеток в виде вирусоподобных частиц.
Эти частицы иммуногенны и вызывают формирование антител, которые могут проникать в спинномозговую жидкость и вызывать нарушения со стороны памяти и способности к обучению. Подробности такого неожиданного открытия опубликованы в журнале Cell.
Белки группы PNMA (от paraneoplastic Ma antigen) синтезируются преимущественно в клетках мозга, и против некоторых из них, таких как PNMA2, образуются аутоантитела. Проникая в мозг через кровь и спинномозговую жидкость, эти аутоантитела вызывают так называемый паранеопластический неврологический синдром.
В основе этого синдрома лежат энцефалит, затрагивающий лимбическую систему и ствол мозга, а также дегенеративные процессы в мозжечке, поэтому прогноз при паранеопластическом синдроме плохой. Важно отметить, что клетки многих солидных опухолей тоже продуцируют белки PNMA, которые даже могут выступать в качестве диагностических маркеров некоторых видов рака. Тем не менее остается непонятным, как белки PNMA могут вызывать столь тяжелое аутоиммунное заболевание.
Интересно, что белки PNMA гомологичны белку Gag – структурному белку ретровирусов. Вообще известно немало примеров белков, произошедших от белка ретровируса, причем их гены сохраняют некоторые черты ретровирусных генетических элементов. Однако эти белки приспособились к выполнению других функций в организме-хозяине. Авторы обсуждаемой работы установили, что ген, кодирующий белок PNMA2, произошел от ретротранспозона Ty3/mdg4, причем его «одомашнивание» произошло у последнего общего предка планцентарных млекопитающих.
Данные по секвенированию РНК клеток мозга показали, что PNMA2 активно экспрессируется в клетках млекопитающих. Причем, как выяснилось благодаря флуоресцентной гибридизации in situ на уровне отдельных молекул, самая большая экспрессия PNMA2 происходит в нейронах гиппокампа.
Далее исследователи показали, что молекулы PNMA2 способны к самосборке в вирусоподобные частицы. Причем механизм сборки оказался очень близок к таковому у предкового транспозона Ty3 и ВИЧ-1. Частицы, собранные в нейронах, покидают клетки в виде лишенных оболочки капсидов.
Дальнейшие исследования продемонстрировали, что именно частицы из PNMA2, а не отдельные молекулы этого белка, преимущественно и есть иммуногенные, вызывая образование аутоантител. Кроме того, капсиды из PNMA2 способствуют созреванию дендритных клеток, что дополнительно усиливает иммунный ответ.
Введение капсидов из PNMA2 мышам показало, что в конечном итоге частицы PNMA2 нарушают обучение и память. А поскольку клетки ряда солидных опухолей тоже экспрессируют PNMA2, возникающие на фоне рака проблемы с обучением и памятью могут объясняться образованием аутоантител к этому белку.
Текст: Елизавета Минина