Американские ученые описали новый генетический фактор, влияющий на риск развития болезни Паркинсона. Причина кроется в чрезмерной экспрессии гена TET2, белковый продукт которого вовлечен в регуляцию нормального видоизменения генома.
Сравнительно небольшое число болезней связаны с мутациями в одном конкретном гене. Гораздо чаще причиной патологии становится рассогласование экспрессии множества генов. Выявить подобные нарушения может помочь масштабное изучение эпигенома (совокупности всех активных генов) клеток больных, то есть выявление всех эпигенетических меток в их геномах. Далее эту информацию можно сравнивать с эпигеномным профилем у здоровых людей. Кроме того, отличия эпигеномных профилей между пациентами, страдающими от одного заболевания, часто связаны с различиями и тяжестью симптомов.
Как показало недавнее исследование, опубликованное в Nature Neuroscience, в нейронах пациентов с болезнью Паркинсона на энхансерах – регуляторных областях генома, которые определяют специфичный для этого типа клеток рисунок экспрессии (активности) генов – содержится повышенное, по сравнению с нормой, количество эпигенетических меток, затрагивающих цитозин (один из нуклеотидов). Более того, большинство генов, регуляция экспрессии которых нарушена, связаны с нейрогенезом и обеспечением правильной структуры синаптических контактов.
Одним из генов, в регуляторных областях которого у пациентов с болезнью Паркинсона наблюдаются значительные эпигенетические изменения, оказался ген TET2. Белок TET2, кодируемый этим геном, сам по себе связан с поддержанием метилома (то есть совокупности всех метильных меток на геноме). Он окисляет метильные группы до гидроксиметильных и за счет этого убирает метильные метки.
Как оказалось, из-за эпигенетических нарушений при болезни Паркинсона экспрессия гена TET2 увеличивается по сравнению с нормой, из-за чего в энхансерах возрастает количество гидроксиметильных меток. В то же время в отсутствие функционального TET2 в нейрональных клетках, растущих в культуре, наблюдаются эпигенетические изменения, обратные тем, что происходят в нейронах пациентов с болезнью Паркинсона.
Инактивация гена TET2 у мышей приводит к тому, что при искусственно вызванном воспалении, вызывающем гибель дофаминергических нейронов черной субстанции у мышей дикого типа, гибели нейронов не происходит. Утрата функционального гена TET2 также приводит к тому, что в нейронах не запускается воспалительная генетическая программа в ответ на внешний провоспалительный стимул.
Авторы работы заключают, что понижение активности гена TET2 обладает нейропротекторными свойствами. Поэтому подавление его экспрессии может быть еще одной терапевтической стратегией при болезни Паркинсона.
Текст: Елизавета Минина