Авторы новой работы, опубликованной в Nature, создали протеомные (белковые) карты для развивающихся синапсов в неокортексе человека, макаки и мыши.
Ученым удалось не только детально отследить более тысячи белков, слагающих постсинаптическую плотность, но и показать, что у человека постсинаптическая плотность формируется в два-три раза дольше, чем у других животных. Активность сигнального пути RhoGEF в нейронах человека замедляет формирование дендритных шипиков и функциональное созревание синапсов.
Постсинаптическая мембрана в возбуждающих синапсах подстилается особой структурой, известной как постсинаптическая плотность (postsynaptic density, PSD), которая состоит из более чем тысячи белков и играет роль организующего и сигнального центра. Мутации в белках PSD лежат в основе более чем 130 болезней мозга. По мере созревания головного мозга возбуждающие синапсы, так же как и связанные с ними PSD, претерпевают и структурные изменения, и меняют свой состав. Авторы нового исследования составили протеомные карты, отражающие динамику более чем 1000 белков PSD и активность сигнальных путей, связанных с созреванием синапсов. Сравнение таких карт для человека, макаки и мыши показало, что PSD у человека созревают в два-три раза медленнее, что может быть связано с активностью сигнального пути RhoGEF.
Ученые исследовали образцы неокортекса человека в области префронтальной коры на шести стадиях, от второго триместра до раннего взрослого периода, и изучили состав PSD в эти этапы развития. Количество PSD, которое идентифицировали исследователи, примерно совпадало с количеством синапсов.
PSD были выделены и подвергнуты детальному анализу, который показал, что в середине внутриутробного развития (с 18 по 23 недели) в нейронах особенно активны белки, связанные с трансляцией, в перинатальной фазе (с третьего триместра беременности до года жизни) преимущественно активна ГТФаза Rho и пути, связанные с фолдингом (сворачиванием в трехмерную структуру) белков. В постнатальный период (после 4 лет) в составе PSD преобладали белки, связанные с синаптической передачей, а также белки сигнальных путей неурексина и неулигина.
Эти изменения указывают, как в развивающихся нейронах последовательно активируются локальный синтез белков, начинается перестройка актинового цитоскелета и усиливается синаптическая передача. Дальнейшие исследования показали, что синаптические ГТФазы семейства Rho постепенно становятся более активными по мере созревания PSD, что способствует реорганизации цитоскелета и морфологической перестройке нейрона.
Хотя исходно для анализа была взята префронтальная кора, оказалось, что в других участках неокортекса человека ситуация принципиально не отличается. В то же время белковый состав PSD в разных нейронах может отличаться от того, что наблюдается в возбуждающих кортикальных нейронах.
Наконец, ученые сравнили развитие PSD у человека, макаки и мыши. Для анализа у макаки и мыши были взяты образцы неокортекса примерно на тех же стадиях развития, что ранее брались у человека. Оказалось, что у человека PSD созревают в два-три раза дольше, чем у мыши и макаки. Подобная неотения нейронов человека, как было показано, связана с повышенной активностью сигнального пути RhoGEF.
Текст: Елизавета Минина