В нервных системах различных организмов существует огромное количество типов нервных клеток и нейромедиаторов. Так, еще в конце ХХ века Эрик Кэндел задавался вопросами: «Почему нейроны разные? Почему в нервной системе существует не один, а множество различных нейромедиаторов?».
Стараясь найти решение этой проблемы, Леонид Мороз, русско-американский ученый, работающий в Университете Флориды (США), за последние десятилетия развернул серию онтогенетических исследований, направленных на сравнительное изучение нервной системы различных видов животных (в основном морских) с помощью методов современной молекулярной генетики и геномного секвенирования. В 2021 году были опубликованы работы (раз и два), подводящие итог этим исследованиям. Об интересных выводах из этих работ мы постараемся вам сегодня рассказать.
Эволюция взглядов на эволюцию нейронов
Первые нервные клетки были открыты еще в 30-х годах XIX века, и уже тогда ученые поражались их разнообразию. Однако серьезные попытки количественно оценить это разнообразие начались только в середине XX века. Использование микроэлектродов и гистохимических методов исследования позволили определить некоторые функции нейромедиаторов и свойства их субстратов у различных видов животных. В настоящее время, с помощью методов полногеномного секвенирования и транскриптомного анализа ученым удалось обнаружить огромное количество типов нервных клеток и нейромедиаторов. Так, еще в конце 20го века Эрик Кэндел задавался вопросами: «Почему нейроны разные? Почему в нервной системе существует не один, а множество различных нейромедиаторов?».
Действительно, для кодирования сигнала можно было обойтись одним нейромедиатором, при условии, что к нему существовало бы два типа рецепторов, при взаимодействии с которыми возникало бы либо возбуждение (1), либо торможение (0). Однако природа предпочла иной путь, и, видимо, у нейромедиаторов имеются более интересные и разнообразные функции. Пытаясь понять причины такого разнообразия, ученые выдвигали различные гипотезы возникновения нервных клеток и нейромедиаторов. Далее мы познакомимся с основными из них.
Гипотеза сократительной сети (или электрическая парадигма)
Ранние клеточно-ориентированные подходы к пониманию эволюции нервной системы основывались на рассмотрении первых нервных клеток как ключевых элементов локальной вертикальной сети, которая передает информацию от сенсорных клеток к эффекторным клеткам. Однако какие именно сенсорные и эффекторные клетки легли в основу формирования первых элементарных нейронных сетей? Эпителиальные клетки, а также различные типы сенсорных и сократительных клеток предлагались на эту роль. За последнее время их ряды пополнили реснитчатые клетки, секреторные клетки и даже иммунные клетки. Так, в 20ом веке в контексте электрической парадигмы возник ряд теорий, начиная от теории элементарных нервных систем Георга Паркера (1919), и заканчивая теорией происхождения нейронов из миоэпителиальных клеток (как у доживших до наших дней книдарий) Макки (1970).
Гипотеза нейросекреторной сети (или химическая парадигма)
В 50-х годах ХХ века было выдвинуто предположение о происхождении нервных клеток из секреторных, основанное, в отличие от гипотезы сократительной сети, на трансмиттер-ориентированном подходе к пониманию эволюции нервной системы. Большинство ученых придерживалось модели нейрональной монофилии, заключающейся в том, что нейроны имеют единое происхождение, и их разнообразие объясняется дивергенцией, связанной с увеличением количества различных нейромедиаторов, которые они могут использовать для передачи сигналов. Однако позднее стали появляться альтернативные модели. Так в начале 70-х годов ХХ века Дмитрий Антонович Сахаров (к слову, известнейший поэт, пишущий под псевдонимом «Дмитрий Сухарев» — песня про Брич-Муллу написана на его слова) предложил гипотезунейрональной полигении, основанной на идее о том, что разные типы нейронов могли произойти не одного какого-то общего предка, а от генетически отличных секреторных клеток.
Постулаты гипотезы нейрональной полигении
В 1980-х Леонид Мороз, работая в Москве вместе с Дмитрием Сахаровым, перенял идеи отечественной школы, которые продолжил развивать после переезда в США. В рассматриваемой нами работе, он подводит итог своих многолетних исследований и выдвигает постулаты полигенного происхождения нервных клеток.
1) У ранних многоклеточных организмов нейроны возникли из генетически различных секреторных клеток, которые использовали множество медиаторов для связи и интеграции поведения без синапсов.
Такой тип нервной системы имеют и ныне живущие организмы: губки (Porifera) и пластинчатые (Placozoa). Разнообразие медиаторов и их рецепторов предшествовало возникновению нервных систем. Привлечение классических медиаторов и (нейро)пептидов для контроля раннего развития может отражать наследственные донейронные интегративные функции этих межклеточных сигнальных молекул (рис. 1).
2) С точки зрения эволюции нейрон – это функциональная (не генетическая) категория. Если бы нейрон являлся генетической категорией, то это бы подразумевало, что все нервные клетки имеют одного общего предка. Отсюда бы следовало, что нервные системы всех организмов являются гомологичными. Напротив, понимание нейрона как функциональной категории свидетельствует о том, что нервные системы ныне живущих организмов являются аналогами, сформировавшимися в результате конвергентной эволюции. Причинами этой аналогии могут быть сходные химические и физиологические ограничения, в условиях которых происходили эволюционные процессы. Однако в пределах определенных таксономических единиц, таких как классы, подклассы, порядки, семейства и роды, гомологи также имеют место быть (рис. 2).
3) Нейроны ныне живущих организмов представляют собой поляризованные секреторные клетки, участвующие в реализации активного направленного поведения путем выделения более, чем одного нейромедиатора: обычно 2-5 пептидных и одного низкомолекулярного. Эти особенности позволяют нейронам передавать сигналы, главным образом химические, не затрагивая близлежащие клетки.
4) Предковой формой межклеточной нейрональной коммуникации была объемная, или паракринная, секреция, для осуществления которой не требовалось наличие синапсов. Направленность передачи сигналов достигалась наличием специфичных рецепторов на клетках-реципиентах, а также диффузионными/микроанатомическими ограничениями для распространения медиаторов.
5) В процессе эволюции синапсы, как и нейроны, возникали независимо в различных линиях животных. Древние нервные системы не имели синапсов, не смотря на наличие у них множества сигнальных молекул (медиаторов и секреторных пептидов) и рецепторов к этим молекулам. Эти сигнальные молекулы формировали своего рода хемоконнектом, обеспечивающий скоординированную работу нейронов и позволяющий им осуществлять стереотипное и выученное поведение.
6) Первые нервные клетки в основном были генетически различными из-за их генеалогии. Можно проследить это до предка всех многоклеточных животных (Urmetazoan). А последующая функциональная спецификация в разных клеточных линиях является результатом параллельных эволюционных процессов.
7) Каждая нервная система химически и генетически химерна. Некоторые линии нейронов были утрачены в процессе эволюции, однако основные регуляторные элементы генома (транскрипционные факторы, энхансеры и т.д.) сохранились в ныне существующих нервных системах. Большинство ганглиев у беспозвоночных, а также нейронных сетей и ансамблей состоят из клеточных линий, имеющих различное происхождение. Кроме того, нейроны способны формироваться из различных зародышевых листков (экто-, энто- и мезодермы).
8) Медиаторы являются многоуровневыми интеграторами поведения, поскольку они способны действовать как в пределах синаптической щели, так и за ее пределами. Особенно хорошо это прослеживается у беспозвоночных. Так, нервная клетка, имеющая несколько синаптических окончаний, может иметь различные способы его выделения. Например, она может одним синапсом выделять нейромедиатор в гемолимфу (т.е. системно), другим окончанием действовать паракринно (на соседние клетки), а третьим подходить к мышцам и образовывать нервно-мышечный синапс. Таким образом, нейроны кодируют не просто возбуждение и торможение, а сложные интегративные физиологические и поведенческие функции.
9) Медиаторы создали нервную систему. Почти в каждой нервной системе имеется более 20 низкомолекулярных и более 100 пептидных передатчиков. В различных группах животных их баланс уникален. Таким образом, изменение соотношения медиаторов позволяет эффективно регулировать поведение, а также может являться толчком для дальнейших эволюционных изменений.
10) Предковая несинаптическая передача не исчезла в процессе эволюции, а сохранилась в форме паракринной (объемной) передачи сигналов.
Вопросы, требующие дальнейших исследований
Гипотеза полигении может быть проверена с помощью так называемых «омиксных» подходов. Однако проблема заключается в интеграции огромного количества сравнительных данных с физиологией отдельных клеток и их ансамблей в реальном времени для каждого изучаемого вида организмов. Это требует проведения междисциплинарных исследований и может занять десятилетия. Леонид Мороз надеется, что в итоге будет создана некая Периодическая система типов клеток (аналог Периодической системы химических элементов), по которой в зависимости от положения можно будет предсказывать функциональные особенности того или иного типа нервных клеток.
Фундаментальные вопросы, на которые предстоит найти ответы:
1) Существуют ли еще неизвестные медиаторы?
2) Сколько сигнальных молекул может совместно высвобождаться?
3) Каков вклад синаптического и несинаптического высвобождения в разных линиях животных?
4) Сколько типов синапсов существует и какова их естественная (эволюционная) классификация?
5) Эволюционируют ли медиаторы?
6) Существуют ли какие-либо ограничения и тенденции в эволюционном отборе медиаторов и синапсов?
В заключении рассматриваемой нами работы Леонид Мороз высказывает свои предположения по сформулированным им вопросам. Если вас заинтересовала проблема эволюции нервной системы, вы можете найти их в оригинальном тексте статьи. А мы будем следить за успехами ученых в надежде, что вскоре им удастся экспериментально проверить свои предположения и пролить свет на то, как формировались нервные системы.
Текст: Евгения Букина